从童年重度营养不良到成人肥胖：康复期体重增长与成年期脂肪堆积的关联性研究

本前瞻性队列研究深入探讨了童年期严重营养不良（SM）、康复期体重增长与成年期心脏代谢风险之间的复杂关联。研究发现，入院时较低的最低年龄别体重Z评分（minWAZ）与成年后更大的腰围、脂肪量和腹部脂肪量显著相关，且康复期体重增长速度（以g/kg/day衡量）部分中介了这一效应。尤为重要的是，研究揭示了显著的性别差异：仅在男性幸存者中，康复期体重增长超过12.9 g/kg/day与更高的成年脂肪量和腹部脂肪量相关。该研究强调了在营养康复策略中考虑性别因素的重要性，并为SM幸存者远期心脏代谢疾病（NCD）风险的机制提供了新的见解。

　　

引言

越来越多的证据表明，生命早期的严重营养不良（SM）与后期生活中的心脏代谢非传染性疾病（NCD）风险增加相关。随着更多儿童从SM急性期存活下来，这一问题变得日益重要。尽管多项研究提示早期SM暴露与成年NCD风险存在关联，但其潜在机制尚不明确。营养康复的重点是预防死亡，传统上认为快速恢复正常的 anthropometry 是实现这一目标的最佳方式。然而，婴儿期和儿童早期的快速体重增加被认为是后期肥胖风险的一个预测因子，尤其是在体重增加之前存在营养不良期的情况下。先前的研究表明，在童年期因SM住院的成年人中，康复期更快的体重增加与更大的成人肝脏脂肪、BMI、腰围、脂肪量和腹部脂肪量相关。此外，宫内营养不良（以低出生体重为证据）是成年心脏代谢风险的一个重要决定因素。除了低出生体重和消瘦程度，性别可能在童年SM的长期结局中扮演重要角色。男孩在宫内生长更快，但胎盘生长较少，这使得他们发生宫内生长受限和随后 postnatal 营养不良的风险增加。其他因素，如SM诊断时的年龄和营养性水肿的存在，也可能影响成年SM幸存者心脏代谢NCD风险的发展。本研究基于先前的工作，旨在探讨可能影响我们早期发现的儿童早期康复期体重增加与成年脂肪量之间关联的因素。

方法

本研究利用了回顾性组装的LION（营养的长期影响）队列，该队列由1963年至1993年间因SM诊断入住西印度群岛大学医院热带代谢研究单位（TMRU）病房的个体组成。当时使用的是美国国家卫生统计中心（NCHS）的生长标准，并且重点是所有受影响儿童的住院管理，这与当前使用的社区管理方法不同。队列成员在2008年至2012年间作为成年人被随访并进行了广泛表征（JAMAKAS研究）。CHANGE（儿童营养不良与成人NCD：生成机制证据以告知未来政策/实践）研究涉及对这些成年人收集的数据进行二次分析，这些成年人都有可用的童年住院记录。在最初的SM住院期间，治疗从一个急性“稳定”阶段开始，喂食80-100 kcal/kg/天的牛奶基础饮食以提供维持体重的能量，同时治疗感染和液体失衡。稳定后，随着水肿消退、食欲和情感改善，会有一个短暂的“过渡”阶段，允许逐渐增加提供给儿童的治疗性食物量。此后，治疗的“康复”阶段开始，儿童被喂食不断增加的能量和蛋白质强化饲料，以儿童的食欲为驱动，达到与世界卫生组织（WHO）指南相似的体重。儿童一旦使用NCHS参考值达到体重身高比≥90%即可出院，并在出院后作为门诊患者随访长达2年。本研究使用了先前为早期研究编译的数据集进行新的分析。童年数据从医院记录中提取，包括出生体重、入院体重和身长/身高、入院期间的最低体重（水肿消退后）、从最小WAZ到最大WAZ的ΔWAZ、以及整个营养康复期间测量的体重和身长/身高。康复期体重增加的测量指标包括：使用WHO多中心生长参考研究组生长标准的年龄别体重Z评分变化（WAZ/天）、以及g/kg体重/天和克/天，这些都是营养不良项目中常见的生长测量指标。成人数据包括详细的医疗和药物史、人体测量学、血压、身体成分（使用生物电阻抗分析（BIA）和双能X线吸收测定法（DEXA）评估）、空腹血糖和空腹胰岛素。在本二次分析中，主要暴露变量是最低WAZ（minWAZ），即最低体重时的WAZ（营养不良严重程度的代理指标）。协变量包括性别、最低WAZ时的年龄（minWAZage）、水肿（存在=1，不存在=0）和康复期体重增加，这些被评估为中介变量、效应修饰因子和混杂因子。康复期体重增加表示为WAZ/天的变化（ΔWAZ/天）和使用公式（最大WAZ - 最小WAZ）/天数的g/kg/天，并使用公式计算：（体重增加克数/天数）/平均（最大和最小体重）千克数 = 体重增加g/kg/天。参与者被分为五分组1-5（Q1-Q5），代表每种康复期体重增加测量指标的最慢（Q1）和最快（Q5）速率。结果变量范围包括腰围、总脂肪量和百分比脂肪量、脂肪质量指数以及总腹部脂肪量和百分比腹部脂肪量。进行了未调整的分析，以探讨出生体重、minWAZ、minWAZage、水肿存在、康复期体重增加与成年脂肪量测量指标之间的关联。由于成年男性和女性往往具有不同的身体成分，成年脂肪量的测量指标针对minWAZ进行了回归，在按性别分层的模型中，调整了水肿、康复期体重增加的五分组和成年年龄。此外，所有身体成分的结果测量指标都在单独的回归模型中针对成年身高进行了调整。进行了调整成年BMI的模型，但未纳入最终分析，因为BMI被认为与成年脂肪量的结果测量指标高度共线性。进行了线性回归分析以检验混杂变量；使用Baron和Kenny方法检验中介效应，并使用间接效应与总效应之比（RIT）来量化因变量上由中介变量介导的总效应的比例。使用非正式的前向变量选择方法来识别成年脂肪量的预测因子，使用p值≤0.05作为纳入标准。基于研究的概念框架，确定了七个（7）自变量用于此分析：有记录的出生体重、性别、水肿、minWAZ、minWAZ年龄、康复期体重增加和成年年龄。使用Stata 16.0版进行统计分析，p值≤0.05被认为具有统计学显著性。

结果

队列特征

在1963年至1993年间入院的1366名儿童中，47人在营养不良治疗期间死亡，其余1289人存活出院（死亡率3.6%）。JAMAKAS研究（2008-2012年）追踪到729名成年幸存者，并招募了其中的316名。CHANGE研究确定了278名有童年入院记录的成年人进行二次数据分析。我们纳入了这些成年人的数据（60%为男性，中位年龄（IQR）26.5（11.3）岁，平均BMI（SD）23.6（5.2）kg/m²）。参与者的平均出生体重为2.82 ± 0.78 kg（n=152），SM入院平均年龄为10.9个月，65%患有水肿性营养不良。入院时，88%的儿童发育迟缓（HAZ < -2），77%和87%的儿童消瘦（分别使用WHZ < -2和MUAC < 12.5 cm）。与女孩相比，男孩在入院时更发育迟缓（HAZ）、更消瘦（WHZ）和更体重不足（WAZ）。以g/kg/天计的体重增加速率分为五分组如下：Q1：0.3–6.9 g/kg/天，Q2：7.0–8.8 g/kg/天，Q3：8.9–10.6 g/kg/天，Q4：10.7–12.8 g/kg/天，Q5：12.9–27.4 g/kg/天。男孩在康复期间的体重增加速率与女孩相似，但出院时更体重不足。作为成年人，男性更高，具有更大的瘦体重和更高的瘦体重指数。与男性相比，女性具有更大的BMI、腰围、脂肪量、脂肪质量指数和腹部脂肪量。

出生体重与康复期体重增加和结局的关联

在双变量分析中，出生体重与任何康复期体重增加的测量指标（即ΔWAZ/天（p=0.53）、g/kg/天（p=0.20）、g/天（p=0.34）或成年脂肪量（即成年腰围（p=0.7）、脂肪量（p=0.85）或腹部脂肪（p=0.65））均无关联。然而，出生体重与更大的成年瘦体重相关（差异3.22，95% CI 1.2, 5.2, p=0.002）。

入院年龄和体重与康复期体重增加和结局的关联

最低年龄别体重Z评分时的年龄（minWAZage）与ΔWAZ的康复期体重增加呈正相关（差异0.0007，95% CI 0.0001, 0.0012, p < 0.023），但与任何成年脂肪量或瘦体重的测量指标均无关联（p > 0.35）。最初体重不足程度较轻（minWAZ较高）的儿童，当体重增加以g/天表示时，康复期体重增加更快（差异2.7 g/天，95% CI 0.5, 4.8, p=0.016）；但相反，当体重增加以g/kg/天表示时，最初体重不足程度较轻（minWAZ较高）的儿童康复期体重增加更慢（差异-0.28 g/kg/天，95% CI -0.40, -0.16, p < 0.001）。最初体重不足程度较轻的儿童后期腰围更高（差异1.78 cm，95% CI 0.70, 2.90, p=0.001）、脂肪量更高（差异2.4 kg，95% CI 1.4, 3.5, p < 0.001）、脂肪质量指数更高（差异0.86 kg/m²，95% CI 0.44, 1.3, p < 0.001）和腹部脂肪量更高（差异0.19 kg，95% CI 0.09, 0.29, p < 0.001）。

水肿与成年结局的关联

童年水肿性营养不良与更高的成年腰围（差异5.7 cm，95% CI 2.6, 8.8, p < 0.001）、脂肪量（差异4.2 kg，95% CI 0.97, 7.50, p=0.01）、脂肪质量指数（差异1.5 kg/m²，95% CI 0.29, 2.80, p=0.016）、腹部脂肪（差异0.33 kg，95% CI 0.04, 0.62, p=0.025）和瘦体重（差异3.6 kg，95% CI 1.0, 6.1, p=0.005）相关。

康复期体重增加与成年结局之间的关联

康复期体重增加的测量指标与成年脂肪量的测量指标存在不同程度的关联，即，表示为WAZ/天变化（ΔWAZ/天）的康复期体重增加与腰围（差异1.2 cm，95% CI 0.13, 2.2, p=0.03）和脂肪量（差异1 kg，95% CI 0.09, 2.3, p=0.03）相关，而表示为g/kg/天的康复期体重增加与成年脂肪量或瘦体重均无关联。最后，女性性别与更大的成年BMI、腰围、脂肪量、脂肪质量指数、腹部脂肪量和%腹部脂肪量相关。

针对Minwaz的成年脂肪量测量指标的按性别分层回归模型

选择了三个脂肪量测量指标，腰围（cm）、总脂肪量（kg）和腹部脂肪量（kg），作为成年心脏代谢风险的标志物。BMI被排除，因为它作为脂肪量的测量指标有文献记载的局限性，包括它没有考虑个人的体脂与瘦体重。进行了成年脂肪量对minWAZ的按性别分层回归分析，其中模型针对水肿、康复期体重增加和成年年龄进行了调整。当性别合并时，minWAZ与成年脂肪量测量指标之间的所有关联均显著，但当按性别分组时，minWAZ仅在调整了年龄的模型中与女性的腰围相关。虽然表2中呈现了g/kg/天1-5五分组的回归模型；但需要注意的是，针对ΔWAZ/天的康复期体重增加五分组进行调整的回归模型得出了相似的结论。

成年SM幸存者中成年脂肪量的预测因子

七个成年脂肪量的潜在预测因子（出生体重、minWAZ、minWAZage、水肿、康复期体重增加、性别和成年年龄）被用于非正式的前向选择回归分析。输出结果（仅包含那些显著的变量）表明，女性性别最能预测成年脂肪量（差异12.7 kg，95% CI 9.6, 15.7, p < 0.001）和腹部脂肪量（差异0.91 kg，95% CI 0.63, 1.2, p < 0.001），而成年年龄是成年腰围的最强预测因子（差异0.67 cm，95% CI 0.39, 0.94, p < 0.001）。在未调整的性别合并分析中，minWAZ与腰围、成年脂肪量和成年腹部脂肪量相关。使用Baron和Kenny方法，有强有力的证据表明minWAZ与成年脂肪量之间存在相关性（p < 0.001）（步骤1），minWAZ与g/kg/天的康复期体重增加之间存在相关性（p < 0.001）（步骤2），以及康复期体重增加（g/kg/天）与成年脂肪量之间存在相关性（p=0.036）（步骤3）。Sobel检验显示，在童年minWAZ与成年脂肪量之间的关联中，g/kg/天的康复期体重增加存在部分中介作用（p=0.053）。RIT（间接效应与总效应之比）为0.13，即minWAZ对成年脂肪量影响的约13%是由g/kg/天的康复期体重增加介导的。在线性回归分析中检验混杂变量时，女性性别不影响minWAZ与腰围之间的关系，但它混淆了minWAZ与成年脂肪量和腹部脂肪量之间的关系，使系数分别增加了180%和160%。此外，水肿不影响minWAZ与成年脂肪量之间的关系。在按性别分层的分析中，康复期体重增加超过12.9 g/kg/天（Q5）阈值与腰围（6.6 cm，95% CI 2, 11, p=0.002）、成年脂肪量（差异=5.1 kg，95% CI 2.0, 9.0, p=0.006）和成年腹部脂肪量（差异=0.5 kg，95% CI 0.1, 0.8, p=0.006）相关，但仅在男性中与Q1相比。类似地，ΔWAZ/天的康复期体重增加（Q5 vs Q1）在男性中显著。这些关联在女性中不显著。

讨论

在这个非洲-加勒比成年SM幸存者队列中，那些在童年因SM住院时体重不足程度较轻的人成年后脂肪量更大。重要的是，最低WAZ与成年脂肪量之间的这种正相关关系部分由更快的康复期体重增加所介导。先前来自该队列的研究表明，与对照组相比，成年SM幸存者的心脏代谢风险更高，即，较小的流出道和显著升高的外周阻力（表明发生过度高血压的可能性更大）以及 distinct 的代谢谱（β-氧化减少和2型糖尿病风险更大）。这项研究增加了我们对可能解释严重营养不良幸存者心脏代谢NCD风险更高机制的理解。尽管在我们的数据中，最低年龄别体重Z评分与以g/天和g/kg/天表示的体重增加似乎存在冲突的关联，但我们认为，g/天测量的是体重的绝对日变化（即，入院时较大的儿童平均每日体重增加更多），而g/kg/天测量的是相对于体重的日增加速率（即，入院时较大的婴儿每天增加的体重比例递减）。本研究的一个关键发现是男性性别在康复期体重增加与成年脂肪量关系中的作用。研究表明，男孩从妊娠早期，甚至植入前就比女孩生长更快，这使他们在营养受损时更加脆弱。在赫尔辛基出生的儿童中，男孩在任何胎盘重量下往往都比女孩长，这表明男孩的胎盘效率更高但储备能力可能更少，这增加了他们对营养不良的脆弱性。此外，使用人体测量学病例定义显示，0-59个月的男孩比同龄女孩更容易发生消瘦、发育迟缓和体重不足，表明营养不良易感性存在性别差异。一个可能解释这一发现的因素是瘦素，这是一种由白色脂肪组织产生的饱腹激素，在女孩中往往更高。较低的瘦素水平会触发生长激素释放肽的产生，从而增加身体能量储存的分解代谢。与我们之前记录的性别差异一致，我们报告男孩在因SM入院时更体重不足、更消瘦和更发育迟缓。社会、遗传和环境因素可能会影响营养状况的性别差异，例如，在南亚，男孩的风险增加不那么明显。然而，在我们的研究中，尽管男孩在入院和出院时都比女孩更体重不足，并且尽管体重增加速率与女孩相同，但那些经历最快体重增加的男孩成年后脂肪量风险更高。总体而言，我们的数据表明，如果体重增加过快，男孩可能更容易受到营养康复效果的影响。童年期患有SM的成年人比未暴露的对照组拥有更少的去脂体重，但这一观察结果在男性中比在女性中更明显，表明男性和女性在脂肪和瘦体重增加方面的编程似乎不同。此外，我们发现的康复期更快体重增加与男性参与者成年脂肪量之间的关联与以下报告一致：在关键窗口期开始时较小并经历快速体重增加的儿童NCD风险更大。虽然在回归分析中调整性别很常见，但其效果只是将性别从分析中移除，而不是将性别视为对研究问题重要的变量。Shapiro等人在他们的评论中敦促，研究人员不应仅仅控制性别，而应将性别视为一个重要的变量，可以解释而不是混淆他们的研究。此外，在成年男性和绝经前女性之间，关于脂肪量、腹部脂肪和女性脂肪的身体成分存在公认的差异。在我们的回归模型中，minWAZ与成年脂肪量结果之间的关联在性别合并分析中显著，但在按性别分层时在男性和女性中均不显著，这一事实表明合并模型可能反映了女性平均脂肪量大于男性的巨大效应。通过分离性别，我们证明了先前报告的成年脂肪量与康复期体重增加超过12.9 g/kg/天或0.09 WAZ/天之间的关联仅在男性中显著，而在女性中不显著。从方法学角度来看，这一发现强调了评估性别在疾病病理生理学中作用的重要性。这是一个警示故事，我们应该从中学习按性别分解数据的更大价值，以真正掌握其与感兴趣结局相关的作用。不出所料，我们证明了女性性别是成年幸存者总脂肪量的最强预测因子。然而，女性性别也是腹部脂肪的最强预测因子以及预测腰围（尽管程度较小）的发现是出乎意料的。身体成分的性别差异主要是由于性类固醇激素的作用，它们在青春期发育过程中驱动了这种二态性。年龄也是一个预期的重要预测因子，因为已知脂肪量随着年龄增长而增加，随着雌激素和睾酮水平的下降，内脏脂肪沉积增加。水肿性营养不良（与严重消瘦相反）被证明是成年脂肪量的预测因子这一事实令人好奇，值得研究。我们的数据表明，这可能不是SM表型本身的反映，因为与严重消瘦的儿童相比，患有水肿性营养不良的儿童在入院时以及所有水肿消退时的最低WAZ时体重不足程度较轻。然而，由于中间代谢在水肿性营养不良期间受到更严重的破坏，儿童分解脂肪，氧化脂肪酸的效率低于严重消瘦的儿童，并且患有 hepatic steatosis（肝脂肪变性），患有水肿性营养不良的儿童可能经历代谢“重置”，影响脂质代谢和随后生命后期的身体成分。“脂肪溢出假说”认为，增加脂肪细胞大小和数量的能力是有限的，当超过这个限制时，脂肪会在异位部位积累并导致代谢性疾病。通过评估严重消瘦和水肿性营养不良成年幸存者的脂质动力学，进一步研究这种可能性将具有指导意义。我们的研究表明，因SM入院时体重不足程度较轻的儿童成年后脂肪量更大。我们还表明，康复期体重增加部分中介了入院年龄别体重与脂肪量之间的关系。系统评价一致表明，婴儿期快速体重增加与后期生活中的脂肪量相关。仍然不清楚的是，SM治疗期间更快的体重增加本身是否是成年脂肪量的直接贡献者，或者它仅仅是个体在任何给定阶段积累脂肪能力的标志。鉴于minWAZ对成年脂肪量影响的只有13%是由康复期体重增加（以g/kg/天计）介导的，很明显其他因素在这一群体的成年脂肪量中贡献更大。暴露于SM或康复期间快速体重增加可能单独或共同重置脂质动力学，导致更大的成年脂肪量。这些问题无法通过本研究回答，将是未来研究的重要领域。我们还承认，除了SM及其治疗之外，许多因素（成人饮食、体力活动）可能对成年脂肪量和其他心脏代谢风险因素产生显著影响。

优势与局限性

本研究利用了一个独特的成年SM幸存者队列，拥有儿童和成人时期详细的人体测量学和身体成分测量数据。低住院死亡率（约4%）最大限度地降低了幸存者偏倚的风险。儿童期住院后发生的因素，包括家庭饮食和间发疾病，可能影响了观察到的关联，并且可能存在我们无法捕捉到的生长的非线性方面。此外，与成人饮食和膳食摄入量（即食物不安全与致肥胖）、体力活动和共病条件相关的数据，所有这些都可能混淆观察到的关联，无法进行评估。鉴于混合的SM表型，该研究可能效力不足，无法就水肿性营养不良与严重消瘦或出生体重的独立效应得出独特结论。其次，当今的SM治疗方法与我们队列所经历的截然不同，重点是门诊护理和更慢的平均体重增加。因此，我们的发现可能不适用或在当今受SM影响的儿童中有所不同。最后，本研究的参与者是非洲-加勒比人，研究结果在其他种族群体中可能不同。

结论

在这组非洲-加勒比童年严重营养不良幸存者中，更快的康复期体重增加中介了入院时体重不足程度与成年脂肪量之间的关联。营养康复期间更快的体重增加速率被证明是男性成年SM幸存者脂肪量的一个风险因素，表明该特定群体的结局更差风险。这些发现表明，男孩不仅比女孩更容易发生更严重的营养不良，而且他们也更容易受到更快康复期体重增加的长期影响。此外，正如我们证明的，许多与后期生命NCD的明显关联实际上是基于性别的混淆结果，未来此类分析应报告按性别分层的数据。总之，这项研究增加了关于严重营养不良风险和后果性别差异的不断增长的证据，并可能表明需要采取更谨慎的康复期体重增加方法，特别是在男性中，以减轻后期生活中心脏代谢NCD的风险。