持续PSA筛查与前列腺癌分期下移和生存改善相关：一项12年韩国队列研究的启示

本刊推荐：为解决PSA筛查争议及对亚洲人群影响未知的问题，研究人员开展了一项回顾性队列研究，主题为评估PSA筛查对前列腺癌(PCa)特征及生存结局的影响。结果表明，筛查率提升与局部疾病比例增加(r=0.757)、转移灶减少(r=-0.605)相关，且筛查是改善总生存(HR 0.54)和癌症特异性生存(HR 0.46)的独立预测因子。此研究为PSA筛查在当代临床实践中的价值提供了亚洲人群的重要证据。

　　

前列腺癌(Prostate Cancer, PCa)是全球男性最常见的恶性肿瘤之一，也是癌症相关死亡的主要原因。在韩国，其发病率迅速上升，预计到2022年将成为男性中最常见的癌症。过去三十年里，基于前列腺特异性抗原(Prostate-Specific Antigen, PSA)的筛查广泛普及，显著提高了PCa的早期检测率，并与许多人群中的分期迁移和死亡率下降相关。然而，2012年美国预防服务工作组(United States Preventive Services Task Force, USPSTF)出于对过度诊断和过度治疗的担忧，建议反对常规PSA筛查。这一政策变化导致许多西方国家筛查率下降，随后几年中晚期和转移性PCa的诊断发病率显著增加。例如，美国退伍军人健康管理局的PSA筛查率从2008年起大幅下降，而转移性PCa的发病率同时上升。美国癌症协会的最新数据进一步表明，自2014年以来，总体PCa发病率每年增长约3%，在筛查减少的背景下，晚期疾病每年增长约5%。然而，PSA筛查对肿瘤特征和患者生存的具体影响在亚洲人群中尚未得到充分研究，这些人群的基线发病率和筛查实践存在差异。值得注意的是，尽管一些西方国家收紧筛查，韩国的机会性PSA筛查 uptake 却在增加，这为评估当代背景下筛查的益处提供了独特机会。

大规模试验关于PSA筛查死亡率益处的证据存在矛盾——欧洲ERSPC试验显示定期PSA筛查可显著降低PCa死亡率，而美国PLCO试验则报告无死亡率益处。尽管如此，有组织的筛查项目（伴有重复PSA测试和适当随访）似乎比一次性或不定期测试带来更大益处。此外，筛查效果的幅度可能因医疗系统和人群而异。平衡早期检测的益处与过度诊断的风险是一个核心挑战；例如，欧洲一项基于人群的研究将PCa的显著过度诊断归因于广泛的机会性PSA测试。这些考虑促使更新指南推荐，强调共享决策和风险定制筛查，而非全面禁止PSA测试。

在此研究中，研究人员旨在澄清PSA筛查对东亚人群PCa表现和结局的影响。他们分析了韩国大型三级中心12年趋势（2006-2018年）的肿瘤分级、诊断时分期和生存情况，按筛查状态分层。假设持续PSA筛查将与更早分期诊断（分期下移）和改善生存相关，反映高筛查率人群 reported 的趋势。研究结果旨在为PCa的未来筛查策略和指南提供信息，特别是在平衡早期检测益处与过度诊断的背景下。

本研究由峨山医学中心机构审查委员会批准（IRB No. 2016-1099）。研究人员回顾性审查了2006年1月至2018年12月期间在本机构接受经直肠超声(Transrectal Ultrasound, TRUS)引导前列腺活检男性的医疗记录。生命状态和死亡原因从韩国国家死亡登记处获取。纳入标准为研究期间在本中心活检新诊断为前列腺腺癌的男性。排除标准为诊断其他并发恶性肿瘤、先前在他机构诊断或治疗PCa，或医疗记录不完整无法分析关键变量，128名患者被排除。

共5,437名患者符合纳入标准。前列腺活检指征和技术随时间演变。2009年前，本机构实践一般推荐血清PSA≥4.0 ng/mL时活检；2009年起，PSA阈值降低至≥3.0 ng/mL（或任何持续临床怀疑PCa，如异常数字直肠检查(Digital Rectal Examination, DRE)）。所有活检由专职泌尿放射科医生遵循标准方案（系统六分芯加每侧三个额外侧芯）进行。

为分析目的，研究人员定义筛查检测（PSA检测）PCa为通过无症状男性PSA测试（如通过常规健康检查）识别的PCa，临床检测（症状检测）癌症为因症状或临床怀疑（如下尿路症状、骨痛）进行PSA测试后诊断的PCa。他们还分类DRE提示PSA测试为临床检测。此分类镜像先前研究比较PSA检测与症状检测PCa队列使用的定义。患者相应分为PSA检测组和症状检测组。在数据集中，PCa通过PSA筛查无意检测且无任何泌尿症状的男性分类为PSA检测组，而那些因症状或其他疾病 work-up 接受PSA测试然后诊断PCa的分类为症状检测组。

从每位患者记录收集的数据包括诊断年龄、活检前血清PSA水平、活检芯最高格里森评分(Gleason score)、临床T分期、居住地区（城市 vs. 农村）、教育水平和职业状态。活检标本病理分级根据2005年国际泌尿病理学会(International Society of Urological Pathology, ISUP)修订格里森分级共识分配，肿瘤进一步按2014年ISUP修订格里森系统基于分级组分类。临床分期使用初次就诊DRE发现和影像学（活检时TRUS，诊断后MRI和骨闪烁扫描用于分期）确定。患者按风险组（低、中、高）使用国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)风险标准分层。临床无意义癌症定义为修改Epstein标准非常低风险疾病（临床分期T1c、PSA密度<0.15 ng/mL/g、无格里森模式4或5、<3阳性活检芯、每芯肿瘤参与<50%）。

统计使用SPSS版本25.0和SAS版本9.4进行。分类变量总结为频率（百分比）并使用卡方或Fisher精确检验组间比较。连续变量如年龄和PSA分类为临床相关 strata 用于分析。PSA筛查率和肿瘤特征（分级、分期、风险类别）从2006年至2018年的时间趋势使用Pearson相关和未观测组件模型基于时间序列分析评估。他们还比较了2012年前后患者特征和肿瘤特征以评估USPSTF筛查推荐变化的影响；在此分析中，2012年诊断病例排除作为指南过渡的 washout 期。生存结局（总生存[Overall Survival, OS]和癌症特异性生存[Cancer-Specific Survival, CSS]）通过Kaplan-Meier法估计并使用对数秩检验比较。多变量生存分析使用Cox比例风险模型进行以确定PSA筛查（筛查检测 vs. 临床检测）对OS和CSS的独立效应，调整年龄、格里森分级组、临床分期和其他协变量。所有检验为双侧，p值<0.05视为统计显著。

在5,437名患者中，3,125名（57.5%）通过PSA筛查诊断PCa（PSA检测组），2,312名（42.5%）临床呈现后诊断（症状检测组）。PSA检测组中位年龄略低（67岁）于症状检测组（69岁，p<0.001）。PSA检测患者更可能居住城市地区（75.5% vs. 69.1%，p<0.001）和具有更高教育 attainment（大学或更高41.0% vs. 26.1%，p<0.001）。临床呈现方面，如预期，PSA检测患者诊断时血清PSA水平较低（中位5.8 ng/mL vs. 11.3 ng/mL，p<0.001）。职业状态也不同：PSA检测患者更大比例积极就业（如办公室工作者：32.4% vs. 18.2%），更少退休或失业（38.2% vs. 45.8%，p<0.001），符合PSA检测患者平均稍年轻和更健康。

PSA检测患者诊断时疾病特征更有利。他们呈现更低活检格里森评分和更早分期于症状检测患者。低分级肿瘤（格里森6，分级组1）比例更高在PSA检测组（32.0% vs. 21.9%，p<0.001），而高分级肿瘤（格里森≥8，分级组4-5）更少见于PSA检测男性（26.1% vs. 50.6%，p<0.001）。类似地，PSA检测患者更可能诊断在临床T1-T2分期（95.8% vs. 72.5%，p<0.001）和更少可能有淋巴结或远处转移诊断时（N1在2.0% vs. 6.6%，p<0.001；M1在2.2% vs. 20.9%，p<0.001）。根据NCCN标准，26.7% PSA检测患者在低风险类别，显著高于17.4%症状检测患者，而高风险疾病更常见于症状检测组（39.8% vs. 63.5%，p<0.001）。

本队列中PSA筛查利用的时间趋势和相应疾病分期分布移位从2006年至2018年显示，筛查检测患者比例增加。筛查增加时间关联分期迁移：诊断时转移性疾病发病率显示下降趋势（从2006年病例13.2%至2018年6.8%），而局部疾病（诊断时器官局限）增加（从2006年72.3%至2018年85.7%）。随时间分级分布也有显著变化。中分级肿瘤（格里森7，分级组2-3）比例增加随着筛查变得更常见（p=0.028），而格里森6癌症比例逐渐下降（p=0.085，趋势）。高分级（格里森≥8）肿瘤率未显示显著向上趋势，保持相对稳定除年际波动。值得注意的是，临床无意义癌症（按Epstein标准定义）发病率确实增加从约2006年病例5%至2018年9%，但此上升不统计显著（p=0.136）且未与筛查率强相关。

生存分析上，PSA检测组患者演示显著更好结局于症状检测组。10年OS率为89.0%对于PSA检测患者，对比61.0%对于症状检测患者（对数秩p<0.001）。10年前列腺CSS率为97.8%在PSA检测组对比84.7%在症状检测组（p<0.001）。随访期结束，317名患者（5.8%）死于任何原因，122名（2.2%）死于PCa。绝大多数（81%）前列腺癌特异性死亡发生于症状检测组。

多变量Cox比例风险模型调整诊断年龄、PSA、临床分期、活检格里森评分，PSA筛查状态保持生存独立预测因子。筛查检测患者有显著更低总死亡风险（调整HR 0.54，95% CI 0.46-0.63，p<0.001）对比临床呈现诊断那些。PSA筛查甚至更强关联减少前列腺癌特异性死亡（调整HR 0.36-0.57，p<0.001）。其他更差CSS显著预测因子也包括诊断年龄、PSA、临床分期和活检格里森评分。重要地，当控制这些因素，筛查 confer 生存益处保持稳健，提示更早检测-及 consequent 更早治疗-可能中介改善结局。然而，治疗类型未包含这些模型中因异质性和不完整治疗记录，可能部分解释观察差异。

在此当代韩国男性队列中，研究人员观察2006-2018年PCa的PSA筛查利用持续增加，尽管此期间国际围绕筛查争议（显著2012年USPSTF推荐反对常规筛查）。研究发现表明，癌症筛查检测患者有显著更好疾病特征诊断时-包括更高比例器官局限肿瘤和更少转移病例-和显著优越生存结局对比症状后诊断患者。这些真实世界结局对齐最近研究强调PSA筛查益助于 facilitating 早期癌症检测和减少晚期疾病发病率。例如，大型退伍军人健康管理局研究报告更高PSA筛查率设施随后有显著更低转移PCa率，强调筛查对疾病分期的人群水平影响。此外，国际数据支持观察：中国多中心研究发现PSA筛查患者 far more likely 诊断早期阶段和演示显著更好OS和CSS于那些临床诊断。类似地，日本队列研究由Hashimoto等人注意到PSA检测癌症有显著更低复发率，PSA筛查出现多变量分析有利结局独立预测因子。此研究强化这些模式，提供来自亚洲人群证据增加PSA筛查可翻译分期迁移和生存益处可比西方设置 documented。

重要考虑本队列经验反映更广筛查趋势。不像美国和某些欧洲国家PSA筛查率2012后下降，本机构（和韩国一般）未见筛查 uptake downturn 研究期间。PSA检测病例比例本系列实际随时间上升，即使USPSTF grade D推荐后。此差异可能归因健康政策和实践差异-韩国无国家PSA筛查指南，机会性筛查通过年度健康检查保持常见。许多“PSA检测”患者转诊至本三级中心后初级诊所发现升高PSA，提示韩国初级护理和泌尿实践继续积极使用PSA测试用于早期检测。本机构，63.7%（3,265出5,125）前列腺活检执行2020至2023年间转诊自外部诊所。

自PSA测试广泛实施，大多数PCa在美国也初始检测通过升高PSA水平初级护理评估（如家庭医学），导致转诊泌尿。大规模美国研究进行2012 USPSTF推荐前，约89% PCa病例识别通过无症状筛查，而仅11%诊断基于症状呈现。对比，美国USPSTF 2012推荐直接后果见PSA测试和活检率锐降。结果 divergence 已注意：美国癌症登记处开始报告增加比例男性呈现更高PSA水平和更晚期疾病2012后。本数据，衍生自PSA筛查保持 prevalent 设置，显示相反趋势-转移呈现发病率下降和继续主导低分期疾病诊断。这些发现支持假设某些国家筛查减少贡献先前诊断分期改善反转（“反向分期迁移”现象当筛查撤回）。

若干先前研究确实记录证据反向分期迁移当筛查 curtailed。Reese等人分析美国癌症登记处数据观察从2005至2013，诊断时局部PCa比例下降而转移病例增加，巧合PSA筛查减少。Budaus等人报告欧洲类似模式，注意更高风险疾病随时间增加 among 患者接受前列腺切除术晚期PSA筛查时代。本队列，研究人员见前向分期迁移（更多局部疾病） concomitant 上升筛查率，强化推断PSA筛查驱动更早、更可治疗阶段检测。有趣地，研究人员观察“悖论”关于分级：格里森6肿瘤相对份额随时间下降，而中分级（格里森7）肿瘤增加，尽管更大筛查。此悖论移位-更少低分级癌症但更多低分期癌症-已注意其他研究可能受病理再分类影响。2005年ISUP修订格里森标准导致许多肿瘤先前分级格里森6升级至格里森7。因此，什么出现中分级疾病增加可能部分反映分级变化而非真实生物趋势。本数据一致Weiner等人报告，谁发现报告格里森6诊断下降随时间2005共识后，即使早期诊断继续上升。本质上，分级系统改变使格里森6更稀有实体通过设计，集中更多癌症入格里森7；此强调非所有观察分级趋势因筛查 per se，但也如何分类疾病。这些时间分级移位-显著2005年ISUP和2014年修订后-可能有影响本研究中分级分布，但研究人员未重新审查2014前幻灯片，限制比较能力跨越整个研究期。此外，症状检测组中更高比例高分级疾病可能部分由于选择偏差，因为症状性患者更可能具有侵略性肿瘤。

生存分析提供稳健证据PSA筛查关联改善患者结局。即使调整年龄、分级和分期，在PSA检测组 confer 约54%减少PCa死亡风险。此提示领先时间和分级迁移因筛查翻译有形死亡益处，对齐ERSPC试验长期结果（13年21%相对减少PCa死亡率）。PLCO试验无死亡减少 largely 归因方法学问题（如控制组机会性筛查污染），本发现 lend support notion 有效PSA筛查-当应用有组织或机会性但广泛方式-可减少癌症特异性死亡通过预防晚期疾病。值得注意的是生存优势持久多变量模型中，指示非 solely 因年龄或肿瘤特征差异基线。本质上，更早检测和治疗 facilitated 由筛查可能预防许多癌症进展至致死转移阶段。然而，诊断时间生存分析固有受影响领先时间偏差。尽管研究人员观察更好生存PSA检测患者，此可能部分反映更早检测而非真实死亡延迟。因此，本发现应解释考虑此限制。

前进，挑战在于最大化这些益处同时减轻危害：选择适当候选者用于筛查，整合风险分层工具（遗传标志物、影像如MRI）精炼活检决策，和避免低风险癌症过度治疗。随着指南演化，许多现在 endorse 知情决策和个体化筛查策略而非一刀切推荐。本真实世界数据支持此平衡 approach。通过识别PSA筛查确实可减少癌症特异性死亡-如证据显著更低PCa死亡率PSA检测男性-本研究添加动力呼吁小心重新扩展筛查计划以 counter 最近不利趋势晚期PCa。最终，明智PSA筛查协议，定制患者风险并结合主动监测低风险疾病，可利用此处演示生存增益同时最小化不必要诊断和治疗。

有重要限制考虑。第一，本研究为回顾性分析来自单一三级中心，可能引入转诊偏差；作为单一三级转诊中心，本机构接收大量患者已经接受PSA测试在外部初级诊所。此可能高估一般人群筛查率和限制泛化性。因此，本队列可能非完全代表社区基础筛查动态在韩国和筛查检测病例比例不能解释为人群筛查率。第二，无随机设计，研究人员不能结论性证明筛查引起更好结局因未测量因素（如整体健康状态、医疗寻求行为）可能影响 both likelihood 接受筛查和生存。更有利预后特征观察PSA检测患者可能也反映过度诊断，如筛查倾向于识别惰性肿瘤否则保持无症状。地址此限制，研究人员执行多变量分析最小化混杂和过度诊断影响。尽管这些努力，残留混杂可能。例如，研究人员分类DRE提示PSA测试为‘临床检测’以反映真实世界诊断触发器。然而，此可能排除一些侵略性肿瘤自筛查检测组，潜在引入选择和错误分类偏差。也，尽管调整年龄和临床特征，残留混杂因健康筛查者偏差（如SES或医疗访问）可能保持。第三，尽管中位随访约6年，筛查死亡率益处典型出现9-10年后。尽管如此，研究人员观察早期 divergence 生存曲线，值得注意，但必须谨慎解释。

此外，治疗数据未包含多变量模型因异质性和不完整记录一些病例。可能PSA检测患者接受更早或更积极治疗，可能贡献改善结局。此值得进一步前瞻分析。最后， both 领先时间和长度时间偏差固有筛查研究。领先时间偏差可能人工膨胀生存时间通过推进诊断时间而不改变自然课程。长度时间偏差可能 favor 检测惰性肿瘤。尽管研究人员尝试解释肿瘤侵略性通过调整格里森分级和临床分期，这些偏差保持本回顾性设计限制。

尽管这些限制，本研究有若干优势。它包含大量患者（超5,000）跨越超十年，捕获关键时期变化态度朝向PSA筛查。韩国设置提供宝贵视角，如它对比西方数据和显示持续筛查效果在人群上升PCa发病率。他们严格定义“PSA检测”与“症状检测”组以方式一致其他流行病学研究，和演示显著差异结局这些组间。结果贡献增长证据PSA基础早期检测，当适当应用，可减少晚期PCa负担无不成比例增加无意义疾病。

12年分析指示持续PSA筛查关联分期移位朝向更早疾病和改善生存PCa患者在韩国中心。这些发现对齐国际观察更高PSA筛查率关联更低转移疾病发病率和死亡率。这些强调PSA筛查潜在益处在筛查政策保持 under 辩论时。