综述：视神经炎的免疫病理学及脑脊液生物标志物在急性发作和复发预测中的作用

《IMMUNOLOGY AND CELL BIOLOGY》：Immunopathology of optic neuritis and cerebrospinal fluid biomarkers for acute attack and relapse prediction

本综述系统探讨了视神经炎（ON）的免疫病理机制，重点分析了髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病（MOGAD）、多发性硬化（MS）和水通道蛋白4抗体阳性的视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD）中脑脊液（CSF）生物标志物的研究进展。文章详细阐述了视神经的结构、髓鞘形成与脱髓鞘过程，以及CSF中细胞、抗体、细胞因子、代谢物和细胞外囊泡等成分的变化，强调了这些生物标志物在疾病活动监测、复发预测和治疗指导中的潜在价值，为ON的精准医疗提供了新的视角。

　　

引言

视神经炎（Optic Neuritis, ON）是一种以视神经炎症和脱髓鞘为特征的疾病，发病率在每百万人0.14至3.3例之间，是青壮年视力丧失的主要原因之一。ON可作为60多种疾病的首发症状或病程中的表现，包括感染、疫苗接种、急性播散性脑脊髓炎、自身免疫性疾病（如MOGAD、NMOSD和MS）以及副肿瘤综合征等。其典型临床表现包括亚急性视力下降、眼周疼痛（眼球运动时加重）、视野缺损、色觉障碍（尤其对红色）以及相对性传入性瞳孔缺陷。诊断主要依靠临床发现，如急性期的视神经肿胀或亚急性至慢性期的视神经苍白（通过眼底检查），以及光学相干断层扫描（OCT）检测到的视网膜神经纤维层（RNFL）变薄。近年来，Petzold等人提出了ON的细化诊断标准，对MOG-ON、MS-ON和NMOSD-ON的诊断具有重要影响。

视神经的结构、髓鞘形成与脱髓鞘

视网膜 ganglion 细胞（RGCs）的轴突沿视神经和视束投射至大脑视觉皮层。穿过筛板后，大多数RGC轴突在视神经内完全髓鞘化。视神经被脑膜包裹，蛛网膜下腔充满脑脊液（CSF）。脱髓鞘和炎症可导致视力、对比敏感度和色觉 transient 受损。OCT显示低对比敏感度缺陷和视网膜异常，包括RNFL、 ganglion 细胞层（GCL）和内丛状层（IPL）变薄，提示脱髓鞘和炎症可能导致RGC轴突丢失、密度降低和突触密度改变。

寡突胶质细胞（Oligodendrocytes）是中枢神经系统（CNS）中负责髓鞘形成的特化胶质细胞，起源于多能神经干细胞，分化为寡突胶质前体细胞（OPCs），迁移至整个CNS，增殖并最终成熟为可髓鞘化轴突的寡突胶质细胞。髓鞘是由寡突胶质细胞产生的脂质丰富物质，蛋白质与脂质的比例约为1:180。髓鞘碱性蛋白（MBP）与这些脂质结合形成电绝缘体，包裹轴突以增强信号传输。脱髓鞘过程不仅释放髓鞘相关蛋白，还释放多种脂质到周围CSF中，这些成分可能是诱导ON的起始因子。

寡突胶质细胞的发育和髓鞘形成受多种神经递质（如谷氨酸、GABA、ATP或乙酰胆碱）和生长因子（如血小板衍生生长因子[PDGF]、脑源性神经营养因子[BDNF]、神经调节蛋白）通过突触和非突触机制调控。神经元活动是影响髓鞘形成的关键信号，影响寡突胶质细胞的发育、增殖、存活、分化、髓鞘形成和损伤后的再髓鞘化。单细胞RNA测序已识别出具有不同髓鞘形成和再髓鞘化能力的寡突胶质细胞亚群。有趣的是，寡突胶质细胞的成熟也影响神经元可塑性，突出了这些细胞类型之间的双向相互作用。

寡突胶质细胞主要通过生成包裹神经元轴突的髓鞘与神经元通信，从而实现神经元之间高效无阻的信号传输。一方面，寡突胶质细胞提供营养和代谢物支持轴突活动。另一方面，神经元或星形胶质细胞活动依赖性释放谷氨酸和ATP引发寡突胶质细胞中 distinct 的Ca²⁺响应。脂质组学分析显示，肌萎缩侧索硬化患者血浆样本中油酸（OA）和亚油酸（LA）水平降低，补充OA和LA可通过激活细胞表面游离脂肪酸受体挽救谷氨酸诱导的寡突胶质细胞死亡。这些发现表明，寡突胶质细胞对CNS微环境中的代谢扰动特别敏感，进一步提示代谢物作为ON等 neurodegenerative 疾病生物标志物的潜在作用。

寡突胶质细胞的丢失或功能障碍可引起一系列脱髓鞘 disorders。利用MBP-iCP9小鼠模型选择性消融视神经中的寡突胶质细胞，导致RGC轴突部分脱髓鞘，伴随 minimal 炎症。脱髓鞘 disrupt 了视网膜的正常组成，包括RBPMS⁺、Brn3a⁺和OFF-transient RGCs密度降低，IPL变薄，以及 displaced 无长突细胞密度减少。这些发现表明，部分RGC轴突脱髓鞘损害视神经功能并 disrupt 视网膜网络组织，强调了髓鞘形成在维持神经连接中的重要性。

另一项研究结合视网膜活体双光子显微镜和OCT，揭示了ON诱导过程中脱髓鞘和炎症的动态 insights。实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）是MS研究最广泛的小鼠模型，由髓鞘碱性蛋白来源的自身抗原诱导。尽管小鼠在EAE诱导后不久表现出ON的组织学 signs，但神经元应激和实质免疫激活的视网膜 signs 在疾病临床高峰后 well after 达到峰值。值得注意的是，在EAE诱导后1个月内未观察到 lasting 结构损伤。这些发现突出了神经元轴突脱髓鞘和免疫细胞介导的炎症之间复杂的相互作用，增加了这种关系的 enigmatic 性质。

ON的关键免疫病理机制

多发性硬化的免疫学发病机制

多发性硬化（MS）是一种以脱髓鞘和神经轴索变性为特征的自身免疫 disorder。其发病机制涉及复杂的免疫应答。越来越多的证据表明，持续的 Epstein-Barr 病毒（EBV）感染是关键起始因子，触发颈淋巴结内自身反应性B和T细胞的生成。随后，在分泌IFN-γ的T辅助（Th）细胞推动下，这些自身反应性B细胞在淋巴生发中心增殖并分化为浆细胞。最终，致病性自身反应性B和T细胞亚群突破血-CNS屏障，浸润CNS实质并被重新激活，启动 responsible for MS病理的炎症 cascade。

在MS的初始阶段，EBV感染 persistence 允许自身反应性B细胞逃避调节性T细胞施加的外周耐受。此外，EBV抗原的持续存在导致抗病毒CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）耗竭。CXCR3⁺T-bet⁺自身反应性B细胞被脑膜滤泡内的CXCR3⁺CCR6⁺ T滤泡辅助（Tfh）细胞激活。致病性B和T细胞通过表达促炎细胞因子、趋化因子受体和整合素使BBB功能失调，从而 infiltrate CNS in MS。髓鞘反应性CCR6⁺ Th细胞产生IL-17、IFN-γ和GM-CSF；CCR6⁺CXCR3⁺CCR4^?Th强烈共表达IFN-γ与GM-CSF以激活小胶质细胞或诱导浸润的巨噬细胞，导致寡突胶质细胞损伤。B细胞通过 elevated 产生TNF-α、IL-6和GM-CSF contribute 这一炎症环境。在脑膜滤泡内，T-bet⁺记忆B细胞被产生IFN-γ的Th细胞重新激活后，迅速分化为抗体分泌的浆母细胞/浆细胞。CNS中的活化B细胞合成交叉反应抗体，与补体协同，靶向并破坏胶质细胞。

MOGAD的免疫学发病机制

MOGAD在人类中的复杂发病机制 largely enigmatic。近期研究提示COVID-19疫苗接种和巨细胞病毒感染可能是MOGAD发作的 triggers。MOGAD患者外周血区室中，B细胞亚群失衡，表现为IL-10产生的调节性B细胞（CD19⁺CD5⁺CD1d^hi）和未成熟过渡B细胞（CD19⁺CD24^hiCD38^hi）显著减少，而记忆B细胞（CD19⁺CD27⁺）和Tfh细胞明显升高。这种改变分布表明外周B细胞耐受 disruption，可能 contribute to MOGAD发病机制。值得注意的是，尽管与MOG-IgG滴度无直接相关性，但MOG特异性B细胞已在MOGAD患者外周中检测到。

组织病理学上，MOGAD相关的白质病变炎症斑块主要被CD4⁺ T细胞浸润，CD8⁺ T细胞和B细胞参与较少，尤其在皮质内脱髓鞘病变中。 paradoxically，CSF分析显示B细胞相关细胞因子/趋化因子（CXCL13、APRIL、BAFF和CCL19）以及Th17相关细胞因子（IL-6和G-CSF） predominance，突出了MOGAD中免疫 dysregulation 的复杂性。在活动性白质病变中，观察到不同程度的粒细胞浸润、含MOG的巨噬细胞积聚、补体沉积和免疫球蛋白沉积。 resulting 寡突胶质细胞和轴突破坏以及 astrogliosis 表现出与多发性硬化（MS）一些重叠的病理特征。

MOGAD中ON的发病机制特别 intriguing，因为MOG在视网膜中不表达。视神经头缺乏经典血脑屏障特征被认为是导致RGC变性的 contributing 因素。近期研究利用MOG-EAE模型证明了谷氨酸及其转运体GLAST（EAAT1）和GLT-1（EAAT2）在保护RGC免受变性中的保护作用。进一步探索这些机制对于设计预防这些 disorders 中ON进展的策略是 warranted。

NMOSD的免疫学发病机制

NMOSD是一种CNS的自身免疫炎症病理，由Th17细胞和针对水通道蛋白4（AQP4）的抗体应答协同作用 intricately orchestrated。AQP4是一种重要的水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞和衬于脑室的室管膜细胞。值得注意的是，AQP4的最高浓度存在于与CNS血管系统密切相关的血管周围星形胶质细胞的 endfeets 中。约70–90%的NMOSD患者血清AQP4-IgG阳性。这种 disorder 以 astrocytopathy、脱髓鞘和轴突丢失为特征，表现为复杂的免疫病理 cascade。特别是，由AQP4-IgG抗体介导的自身免疫攻击靶向多个区域， prominently 包括视神经，导致ON。

从病理学角度看，NMOSD始于胸腺和外周耐受的 breakdown，导致自身免疫B细胞和T细胞的产生。CD4⁺ T细胞 facilitate 自身免疫B细胞的激活及其分化为产生AQP4-IgG的浆细胞。这些AQP4抗体随后进入CNS，与星形胶质细胞上的AQP4抗原结合，最终诱导抗体和补体介导的炎症应答。

在胸腺内，一个关键的免疫耐受部位，表达AQP4的B细胞可能通过呈递AQP4抗原参与AQP4特异性胸腺细胞的阴性选择；然而，打破胸腺耐受的机制在ON发病过程中 unclear。在外周，T细胞表位AQP4 p61-80与来自产气荚膜梭菌腺苷三磷酸结合盒转运体 permease 的细菌序列有90%同源性。这种肠道 microbiota 可通过分子模拟触发自身反应性AQP4特异性T细胞的激活，突出了外周耐受机制在响应疾病相关自身抗原如AQP4中的 involvement。

在视神经炎患者中，这些AQP4 p61-80特异性CD4⁺ T细胞显示Th17极化表型并促进单核细胞产生IL-6。在促炎细胞因子IL-6高水平 facilitated 下，抗体产生的浆母细胞通过受损的血脑屏障浸润CNS。最终，抗AQP4抗体与星形胶质细胞 endfeets 上的AQP4抗原结合。这种抗体-靶点相互作用触发补体级联的经典途径，通过膜攻击复合物的组装和抗体依赖性细胞毒性对星形胶质细胞造成原发性损伤。同时，补体激活的次级产物，特别是C5a anaphylatoxin，作为粒细胞的强效趋化因子，从而局部放大炎症应答。

小胶质细胞是响应星形胶质细胞发出信号的第一反应者， after 它们被AQP4-IgG激活。慢性输注AQP4-IgG通过小胶质细胞C3a受体诱导小胶质细胞中补体C1q的表达。C1q，补体级联的启动子，可直接与突触结合并以小胶质细胞吞噬作用依赖性方式诱导神经元损伤。近期研究表明，低密度脂蛋白（LDL）和可溶性TREM2是小胶质细胞功能障碍的强效激活因子，并加剧NMOSD中的脱髓鞘损伤。

最终，NMOSD的病理 landscape 以抗体和补体成分沉积、星形胶质细胞损伤伴AQP4表达减少、粒细胞浸润以及继发性脱髓鞘和轴突丢失为特征， prominently 影响白质和灰质。

在上述三种与ON相关的疾病中，NMOSD预后最差。视盘水肿在MS和MOGAD中通常轻微，但在NMOSD中严重。NMOSD相关ON的每次复发 typically 加重病情，导致 progressively 恶化 outcomes。

脑脊液生物标志物在ON诊断和预后中的作用

脑脊液（CSF）是一种主要由位于脑室脉络丛分泌的体液。CSF和血脑屏障内的细胞也释放分子、肽、代谢物和囊泡到CSF中。健康成人中，CSF通常无细胞且蛋白质含量低，包含约50–80 mg dL^?1葡萄糖、15–40 mg dL^?1蛋白质、1–3 mmol L^?1乳酸、每毫升少于5个单核细胞，且无红细胞。作为运输系统，CSF向神经组织输送必需物质如神经递质、激素、离子和营养物。它还从实质中移除毒性代谢物。此外，CSF功能包括调节脑血流和保护屏障以 safeguard 大脑和脊髓。

CSF成分的改变可作为诊断、治疗和颅内压监测各种神经疾病、癌症、感染性疾病和免疫 disorders 的重要工具。多种细胞、分子和免疫生物标志物已被识别，在这方面具有潜力。其中一些生物标志物也在ON患者中观察到，可能有助于识别亚型并改善对 underlying 病理的理解。

然而，这些生物标志物的临床应用受到 several 挑战 hindering，包括检测方法的有限可用性、异质性疾病表现、CSF采样前的免疫抑制治疗、小患者队列以及有限的比较队列和检测目标。因此，报告的ON中CSF生物标志物 often 缺乏针对其他炎症性和感染性CNS疾病的特异性。发现和验证 additional 可靠生物标志物因此是必要的，以改善准确诊断并 facilitate ON的靶向治疗方法的开发。

CSF细胞增多症在ON中

在炎症性CNS疾病中，CSF中白细胞增多（定义为细胞计数超过4–5 μL^?1）是常见特征。在ON患者中，超过50%的无症状脑和/或脊柱MRI病变患者中观察到细胞增多症，约30%或更少的临床和放射学 isolated ON患者中观察到。然而，细胞增多症超过每微升50细胞在ON患者中相对罕见，更常见于 myelitis 患者。值得注意的是，疾病病程和免疫抑制治疗显著影响CSF细胞增多症。例如，与复发期间获得的样本相比，急性发作期间获得的样本中细胞增多症较少见；CSF采样前的皮质类固醇治疗可降低细胞增多症的频率和幅度，从而影响其诊断价值。

ON患者CS中的主要细胞类型通常是淋巴细胞和单核细胞。使用单细胞多组学测序，Liu等人发现NMOSD患者CSF中包含祖细胞和 pro-pre B细胞、记忆B细胞和抗体分泌细胞。与外周血相比，同一NMOSD组CSF中记忆B细胞和抗体分泌细胞的百分比更高，且刺激后BTK磷酸化水平更高。

CSF中粒细胞的存在可能提供 additional 诊断和治疗 insights。例如，中性粒细胞可见于NMOSD和MOGAD的ON患者中，这可能提示 underlying 细菌性CNS感染，尤其在复发期间。嗜酸性粒细胞也有报道存在于10%的NMOSD和33.3%的儿童MOGAD患者中。然而，嗜酸性粒细胞浸润的原因及其对疾病进展和治疗的影响仍有待调查。相比之下，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞在常规MS-ON中罕见见到。

此外，CSF中的细胞分析可用于评估治疗或临床实验的疗效。例如，Qin等人测量了NMOSD患者CSF中的抗B细胞成熟抗原嵌合抗原受体（CAR）T细胞，发现CAR T细胞中趋化特征增强。

CSF抗体在ON中

血清自身抗体是目前诊断不同ON亚型最精确的生物标志物。临床验证的ON自身抗体包括抗AQP4、抗MOG、抗塌陷反应调节蛋白5（CRMP5）和抗胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体。与血清样本相比，CSF样本通常显示这些特异性自身抗体的滴度低得多且阳性率更低，如AQP4-IgG和MOG-IgG。然而，在急性发作前后检测这些自身抗体的概率更高，表明它们对预测急性发作的价值。因此，血清仍然是特异性自身抗体检测最具成本效益的样本。在血清阴性上述自身抗体的ON患者中，发现和验证新的诊断性自身抗体是高度优先的。

相比之下，MS缺乏特异性血清或CSF抗体生物标志物。相反，CSF中存在鞘内IgG（寡克隆带）被认为是MS的诊断支柱，MS患者中阳性率80%或更高，表明 underlying 病理变化。然而，鞘内寡克隆IgG也可在MOGAD中发现，尽管阳性率低得多（0–20%）。对麻疹、风疹和水痘带状疱疹（MRZ）的鞘内IgG应答是MS的另一常见特征，发生在大约70%的患者中，但迄今为止在MOGAD中为阴性。有趣的是，在模式II和模式III MS病变患者中，少于35%检测到寡克隆带，且无MRZ反应，表明这些患者存在 distinct 实体。然而，它们与ON的关联仍不清楚。

努力已致力于识别可被MS患者抗体识别的自身抗原，包括来自星形胶质细胞（水通道蛋白1、GFAP）、血脑屏障（GRP78）、神经元和轴突（接触蛋白2、神经丝）、寡突胶质细胞和髓鞘（αB-晶状体蛋白、神经节苷脂）以及普遍存在的抗原（DNA、HSP）。然而，许多这些自身抗体需要 further 多实验室验证和标准化。它们的病理生理相关性及其与ON的关联也 await 更深入的研究。

CSF细胞因子和其他蛋白质

CSF中的细胞因子和趋化因子在ON患者中也升高。与 isolated ON相比，与MS相关的ON患者表现出更高水平的TNF-α、IL-10和CXCL13 in the CSF。这些细胞因子水平也与白细胞计数和IgG指数相关。此外，白细胞浸润相关生物标志物（CXCL13、MMP-9和CXCL10）与MS急性发作 strongly 相关， predisposing 其在预测MS风险中的潜在作用。在一项早期报告中，MS中CSF的IL-9、bFGF、GM-CSF、MIP-1β和TNFα水平升高，而NMOSD中IL-1Ra、IL-6、IL-8、IL-13和G-CSF水平升高。在血清MOG抗体阳性患者中，与血清MOG抗体阴性者相比，发现CSF中CXCL13、APRIL、BAFF、CCL19、IL-6和G-CSF水平升高。此外，CSF中MOG抗体阳性患者表现出增加的CSF细胞因子，包括IL-17A、CXCL13、CXCL12、CCL19和G-CSF。值得注意的是，细胞因子结果在报告间 vary，可能由于研究队列、方法和检测灵敏度的差异。因此，没有单一或组合的细胞因子能 readily 区分ON亚型。然而，这些报告表明血清中改变的细胞因子/趋化因子相对较少，突出了CSF发现在评估不同ON亚型炎症过程病理生理中的重要性。

除细胞因子和趋化因子外的生物标志物也用于评估血-CSF屏障完整性和神经炎症损伤。例如，CSF/血清白蛋白比率升高，表明血-CSF屏障功能障碍，可在ON患者急性发作和缓解期间发现。CSF总蛋白水平观察到类似结果。相比之下，细胞增多症更常见于疾病急性期。

神经丝轻链（NfL）是轴突细胞骨架的组成部分。其量化可用于评估ON中轴索变性的进展。CSF NfL测量也有助于预测MS临床和放射学复发的两年风险，并作为治疗响应的标志。在CSF神经丝重链（NfH）中也观察到类似的升高，尽管其与发作严重程度或残疾的相关性尚未建立。GFAP，一种存在于星形胶质细胞骨架中的中间丝蛋白，更特异地反映AQP4抗体相关ON中的星形胶质细胞损伤，可能有助于区分NMOSD与其他自身免疫性CNS疾病。

S100B，一种主要集中于星形胶质细胞的损伤相关分子模式分子，在NMOSD急性发作期间CSF中也升高，与MS和其他神经疾病相比。与AQP4-IgG阴性NMOSD相比，AQP4阳性疾病中CSF S100B水平更高，并与发作和缓解期间涉及的脊髓节段数和扩展残疾状态量表（EDSS）相关。其他蛋白质如补体和新蝶呤，作为免疫激活的指标，也显示作为NMOSD与MS相比的诊断生物标志物的潜力。

CSF中的细胞外囊泡

细胞外囊泡（EVs），包括外泌体和微囊泡，由胶质和神经元细胞释放，促进CNS中的细胞间通信。EVs含有来源细胞的蛋白质、脂质、代谢物和RNA，为CNS疾病提供了独特的生物标志物来源。使用优雅的富集协议，Welton等人从4例复发缓解型MS患者的CSF衍生EVs中识别出如血浆激肽释放酶等蛋白质。载脂蛋白E（ApoE）是一种由CNS内星形胶质细胞和小胶质细胞合成的多功能分泌蛋白。它在不同炎症条件下表现出异构体特异性分泌模式。一项近期研究在AQP4抗体阳性NMOSD中识别出星形胶质细胞衍生EVs中ApoE水平升高。作者进一步通过脑内注射ApoE模拟肽或NMOSD小鼠模型中ApoE耗竭证明了ApoE在NMOSD发病机制中的保护作用。这些发现表明，星形胶质细胞衍生EVs中的ApoE是NMOSD的有希望的治疗靶点。ApoE丰富的星形胶质细胞衍生EVs是否与NMOSD-ON相关仍不清楚。由于纯化EVs需要独特的富集协议和专用设备，探索CSF衍生EVs作为ON及其相关CNS疾病生物标志物的全部潜力仍然是一个未充分研究的领域，需要进一步研究和更大规模的研究。

CSF中的代谢物

CSF中的代谢组学分析在神经疾病的诊断和预后中具有独特价值。人类代谢组数据库（hmdb.ca）已清点了468种CSF代谢物，包括氨基酸、脂肪酸（FAs）、磷脂和鞘磷脂，这些已证明作为诊断、疾病进展跟踪和机制阐明的生物标志物的显著潜力。特别是，在区分病毒性CNS感染与自身免疫性神经炎症时，CSF代谢物显示出优于常规CSF参数的诊断性能。短链酰基肉碱C4（异丁酰肉碱）和C5（异戊酰肉碱）以及特定磷脂如PC 30:0、PC 32:2、PC 38:0和鞘磷脂SM C16:0的水平升高已被识别为病毒性CNS感染的稳健生物标志物。这些发现突出了代谢组学在 refine 诊断准确性和指导靶向治疗策略方面的潜力。

在早期MS患者中，CSF中的特定氨基酸（精氨酸、组氨酸、亚精胺、谷氨酸、胆碱、酪氨酸和丝氨酸）和FAs（OA、硬脂酸和LA）已被证明是疾病活动的预测标志。具体而言，在MS患者中观察到饱和（如硬脂酸）和多不饱和FAs（如LA）减少， alongside 单不饱和FAs（如OA）增加。

CSF代谢物也在MS和NMOSD患者之间进行了比较。两种疾病实体中代谢物水平发现类似趋势，包括2-羟基丁酸酯、丙酮、富马酸盐、焦谷氨酸盐、乙酸盐和葡萄糖。然而，MS患者中柠檬酸盐水平较低，而乳酸升高特定于NMOSD。与健康对照相比，NMOSD的CSF样本中也观察到3-羟基丁酸水平显著降低。在复发NMOSD患者中检测到CSF乳酸水平升高，并与脊髓病变和CSF细胞增多症相关，在急性脊髓炎患者中观察到的频率高于急性ON患者。这种代谢特征在急性发作期间比缓解期更常见，尽管导致乳酸升高的特定细胞类型仍不清楚。

髓鞘降解释放鞘脂如己糖基神经酰胺（HexCer）和硫苷脂到CSF中。导致CSF鞘脂水平增加的其他因素包括星形胶质细胞上调神经酰胺和乳糖基神经酰胺，以及血-CSF屏障完整性受损。因此，CSF鞘脂水平与神经炎症标志物呈正相关，可用于区分NMOSD与MS。确实，在NMOSD衍生的CSF样本中观察到25种鞘脂和4种溶血磷脂酰胆碱（LPC）升高，可能表明CNS炎症和/或脱髓鞘过程的严重程度。此外，NMOSD急性发作期间受损的血脑屏障导致羟基胆固醇（HC）水平升高，如25-HC和27-HC，这可能加剧疾病发病机制。

CSF代谢物也可作为MS和NMOSD复发和缓解的有价值指标。例如，异亮氨酸和缬氨酸水平的下调，以及苯丙氨酸和酪氨酸的上调，表明MS复发而非缓解。CSF中一氧化氮代谢物（NOx）水平升高与复发缓解型MS中更严重的疾病活动相关。此外，与其他神经疾病相比，MS的复发缓解和继发进展阶段中CSF中不对称二甲基精氨酸浓度更高。在NMOSD中，复发期间观察到CSF中吲哚丙烯酸升高和犬尿氨酸显著减少。因此，犬尿氨酸已被报道为AQP4-IgG阳性NMOSD患者的潜在治疗靶点。

值得注意的是，MOGAD中CSF的代谢生物标志物及其意义 largely 未定义。此外，这些疾病中急性ON发作是否具有独特的代谢生物标志物也不清楚。

CSF代谢物在ON发病机制中的作用