BEAM/ATG与环磷酰胺/ATG预处理方案在多发性硬化自体造血干细胞移植中的疗效与安全性对比：一项EBMT大型回顾性分析

【编辑推荐】为比较多发性硬化（MS）自体造血干细胞移植（HSCT）中最常用的两种预处理方案BEAM/ATG与环磷酰胺（CYC）/ATG的风险效益比，EBMT自身免疫病工作组开展了一项涵盖1114例患者的回顾性研究。结果显示两组在5年无疾病活动证据（NEDA）失败率（42.3% vs 44.1%）、中性粒细胞植入时间（11天 vs 10天）及100天死亡率（2.0% vs 1.0%）均无显著差异，但疾病类型（复发缓解型vs进展型）仍是神经预后的主要决定因素。本研究为临床方案选择提供了重要循证依据。

　　

多发性硬化（Multiple Sclerosis, MS）作为一种中枢神经系统的自身免疫性疾病，长期以来缺乏根治性手段。对于传统高效疾病修饰治疗（High-Efficacy Disease-Modifying Therapies, HE-DMT）应答不佳的高活性复发缓解型患者，自体造血干细胞移植（Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantation, HSCT）已成为一种重要的治疗选择。然而，在临床实践中，移植预处理方案的选择始终存在争议——究竟该选择以BEAM（卡莫司汀+阿糖胞苷+依托泊苷+美法仑）联合抗胸腺细胞球蛋白（Anti-Thymocyte Globulin, ATG）的方案，还是采用环磷酰胺（Cyclophosphamide, CYC）联合ATG的方案？这两种同属“中等强度”的预处理方案，在毒性控制、造血重建、长期疗效等方面是否存在显著差异？此前仅有个别小规模研究尝试回答这一问题，但缺乏大规模数据的支持。

为此，欧洲血液与骨髓移植学会（EBMT）自身免疫病工作组开展了一项大规模、多中心的回顾性研究，分析了1995年至2019年间来自27个国家99个中心的1114例MS患者数据，旨在系统评估BEAM/ATG与CYC/ATG两种方案在安全性、植入效率及疾病控制方面的表现。该研究近日发表于《Bone Marrow Transplantation》。

研究人员通过EBMT注册数据库提取患者资料，并采用专门设计的问卷补充收集神经学评估及移植相关并发症数据。主要终点为无疾病活动证据（No Evidence of Disease Activity, NEDA），定义为无复发、无扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale, EDSS）进展、无磁共振成像（MRI）活动病灶。统计方法包括Kaplan-Meier生存分析、Cox回归模型等，并对疾病类型、基线残疾水平等关键协变量进行了调整。

研究首先对比了两组患者的基线特征。BEAM/ATG组患者疾病持续时间更长、进展型MS比例更高、基线EDSS评分更高，且接受过更多线既往治疗，反映出该组患者的整体疾病负担更重。此外，BEAM/ATG方案多用于2016年之前，而CYC/ATG则在之后成为主流。

在造血恢复方面，两组均表现出高效而稳定的中性粒细胞植入：

BEAM/ATG组中位植入时间为11天，CYC/ATG组为10天，无统计学显著差异（p=0.079）。100天内死亡率分别为2.0%和1.0%，亦无显著差别（p=0.19）。死因主要包括感染、心脏毒性、出血等移植相关并发症。

疗效分析显示，两组在长期疾病控制方面无显著差异：

BEAM/ATG组5年NEDA失败率为42.3%，CYC/ATG组为44.1%（p=0.082）。多变量调整后风险比（Hazard Ratio, HR）为0.90（95% CI: 0.61–1.34, p=0.604），证实两组疗效相当。十年随访数据进一步显示，整个队列的NEDA失败率为51.5%。

真正显著影响预后的是疾病类型：

复发缓解型MS患者5年NEDA率达68%，而进展型仅45%（p<0.001）。

在早期并发症方面，BEAM/ATG组更易发生发热待查（33.3% vs 较低比例，p<0.001）、败血症（14.2% vs 较低比例，p<0.001）及黏膜炎等非感染性并发症；而CYC/ATG组EBV再激活率更高（52.5%, p<0.001）。CMV再激活率两组相近（21.7%），且多与高剂量ATG（如7.5 mg/kg）相关。

此外，研究还简要探讨了生育能力影响：在有限数据中，BEAM/ATG组女性患者月经自发恢复率显著高于CYC/ATG组（37.2% vs 7.6%, p<0.001），但妊娠事件发生率无显著差异。

这项研究是迄今规模最大的对比两种常用HSCT预处理方案在MS治疗中应用的研究。尽管BEAM/ATG组患者基线病情更重，但其在植入、生存及长期疗效方面与CYC/ATG组相当，表明两种方案均具可靠性与有效性。疾病类型而非预处理方案强度，才是决定神经学预后的关键因素。研究也揭示了两组在并发症谱系的差异——BEAM/ATG更易导致黏膜炎和细菌感染，CYC/ATG则与更高EBV再激活风险相关，这为个体化方案选择及并发症防控提供了依据。

值得注意的是，本研究作为回顾性分析存在一定局限，包括非随机设计、数据报告异质性及随访时间不平衡等。因此，作者强调未来仍需开展前瞻性对照试验以进一步明确两种方案的风险效益比。在当前证据下，针对MS患者选择预处理方案时，应综合考虑疾病阶段、患者整体状况及移植中心经验，实行个体化治疗策略。

这项研究不仅巩固了HSCT在难治性MS治疗中的地位，也为全球临床实践提供了关键循证依据，凸显了大型国际注册数据库在回答现实临床问题中的重要作用。