贝叶斯联合建模分析心脏患儿多纵向生物标志物与生存时间的临床意义

本研究针对心脏疾病患儿的多项纵向生物标志物与生存时间的关联问题，采用贝叶斯联合模型(BJM)分析SBP、DBP和PR动态变化对生存风险的影响。研究发现当前值和斜率联合关联结构最能有效揭示生物标志物与生存时间的动态关系，低氧饱和度、未矫正手术和低血红蛋白水平显著降低生存率，为临床监测和干预策略提供了重要依据。

　　

心脏疾病(CD)是全球范围内导致死亡的主要原因之一，尤其对儿童患者而言，早期诊断和有效管理至关重要。在临床随访中，医护人员通常通过监测多项生物标志物——如收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和脉搏率(PR)——来评估患儿的健康状况。然而，这些指标往往随时间动态变化，且与患者的生存结局密切相关。传统统计方法大多单独分析纵向数据或生存数据，未能充分捕捉两者之间的内在关联，因此亟需更高效、更综合的建模方法以揭示生物标志物轨迹与生存风险之间的复杂关系。

在这一背景下，Tayu Nigusie Abebe等人开展了一项研究，旨在通过贝叶斯联合模型（Bayesian Joint Model, BJM）整合多纵向生物标志物与时间至事件（time-to-event）数据，探索影响心脏患儿生存的关键因素。该研究基于埃塞俄比亚心脏中心323名确诊患儿的临床随访数据，不仅分析了SBP、DBP和PR的纵向变化规律，还评估了它们与死亡时间的关联。论文发表于《BMC Cardiovascular Disorders》，为儿科心脏病的临床决策和预后评估提供了重要的方法论支持和实证依据。

本研究主要采用了三种关键技术方法：一是基于线性混合效应模型（Linear Mixed Effects Model）对SBP、DBP和PR三项纵向生物标志物进行轨迹建模；二是使用Cox比例风险模型（Cox Proportional Hazards Model）分析时间至死亡事件的数据；三是通过贝叶斯框架下不同关联结构（包括当前值、当前值加斜率、以及共享随机效应）构建联合模型，以揭示纵向过程与生存过程之间的内在联系。数据来源于埃塞俄比亚心脏中心的323名18岁以下患儿队列，采用回顾性队列设计和简单随机抽样，确保样本代表性与可靠性。

研究结果

探索性数据分析

研究共纳入323名心脏疾病患儿，其中56.35%为女性，平均年龄7.73岁。大多数（66.56%）居住于城市地区。截至随访结束，仅30例（9.28%）发生死亡事件，其余293例为删失数据。患儿平均生存时间为16.75个月，中位生存时间为17个月。Kaplan-Meier曲线显示，生存概率随时间逐步下降，且非贫血、城市居住以及较低NYHA/ROSS分期的患儿具有更高的生存率。

生存数据模型选择

通过检验比例风险假设，确认了居住地、矫正手术、贫血、心脏疾病类型、经济状况、肺动脉高压、营养状态、射血分数和血红蛋白水平等变量满足Cox模型的前提条件。最终选用Cox比例风险模型作为生存子模型的基础。

纵向数据模型选择

对SBP、DBP和PR进行了正态性检验（Shapiro-Wilk与Kolmogorov-Smirnov检验）及Box-Cox变换，验证其符合正态分布。基于线性混合模型比较，随机截距和随机斜率模型在贝叶斯信息准则（BIC）上表现最优，被选为三项生物标志物的纵向子模型。

联合模型比较

通过广泛适用信息准则（WAIC）、留P边际似然（LPML）和偏差信息准则（DIC）等指标，对比了不同关联结构的联合模型。结果表明，包含当前值和斜率（current value and slope）的关联结构具有最佳拟合性能，因此被确定为最终建模框架。

贝叶斯联合模型分析

纵向子模型显示，出生顺序、矫正手术、肺动脉高压、体重、血红蛋白和氧饱和度等因素与PR显著相关；营养不良、肺动脉高压和心肌病则与SBP上升有关；体重减轻、未矫正手术、营养不良、肺动脉高压和心肌病与DBP升高显著相关。

生存子模型分析表明，矫正手术可改善生存，而肺动脉高压、贫血、低血红蛋白、低射血分数和先天性心脏疾病则显著降低生存概率。

关联参数估计中，γ₁和γ₂分别代表生物标志物当前值与斜率对生存风险的影响：SBP的当前值（HR=1.021）和斜率（HR=1.035）、DBP的当前值（HR=1.182）以及PR的斜率（HR=1.021）均显著增加死亡风险。

随机效应相关性分析发现，SBP截距与斜率呈负相关（r=-0.714），SBP与DBP斜率正相关（r=0.404），表明这些生物标志物在个体轨迹中存在内在关联。

收敛性评估

通过MCMC轨迹图验证了模型参数估计的收敛性和稳定性，未发现发散或混合不足的问题。

预测性能

基于联合模型对纵向生物标志物轨迹和死亡风险进行了动态预测。结果显示，生物标志物处于较低水平或呈下降趋势的患儿具有更高的生存概率。

结论与讨论

本研究通过贝叶斯联合建模方法，成功揭示了SBP、DBP和PR等纵向生物标志物的动态变化与心脏患儿生存时间之间的显著关联。结果表明，当前值加斜率的关联结构最能有效捕捉生物标志物与生存风险之间的复杂关系。较低或逐渐下降的生物标志物水平与更好的生存结局相关，而肺动脉高压、未手术矫正、贫血、低血红蛋白、低射血分数和先天性心脏病等因素则显著缩短生存时间。

这些发现不仅强调了多项生物标志物在临床监测和风险分层中的重要性，也为个体化治疗和及时干预提供了理论依据。研究者建议，在未来研究和临床实践中广泛采用贝叶斯联合模型，尤其是当前值加斜率这一关联结构，以更全面、更准确地分析纵向与生存数据，进一步优化儿科心脏病的预后评估和管理策略。