多器官成像基因组学与蛋白质组学揭示脑-心-眼轴在人类衰老与疾病中的作用

本研究利用UK Biobank等多中心数据，通过多器官成像（脑MRI、心脏MRI、眼OCT）、遗传学和蛋白质组学分析，首次系统揭示了脑-心-眼轴的表型关联、蛋白质表达谱和遗传架构。研究发现脑结构协变模式（PSCs）与心脏/眼成像表型（IDPs）存在显著关联，蛋白质组分析显示器官特异性及跨器官相互作用，遗传共定位与孟德尔随机化分析证实了跨器官因果联系，并构建了基因-药物-疾病网络。整合多器官特征显著提升了系统性疾病和认知能力的预测效能，为人类衰老和疾病机制提供了全新视角。

　　

随着人口老龄化加剧，神经退行性疾病、心血管疾病和眼科疾病等复杂疾病日益成为全球健康的主要挑战。传统研究多聚焦于单一器官系统，然而，越来越多的证据表明，不同器官系统之间存在密切的相互作用，共同影响人类健康和疾病进程。脑、心和眼作为人体最重要的器官，分别主导着神经认知、血液循环和视觉功能，它们之间的关联虽在临床观察中被隐约察觉，却始终缺乏系统性的科学阐释。近年来，大型生物银行如英国生物银行（UK Biobank）的建立，提供了包括多器官成像、遗传学和蛋白质组学在内的大规模多组学数据，为探索多器官之间的内在联系提供了前所未有的机遇。

在此背景下，由MULTI Consortium主导，Junhao Wen等人联合多个国际团队，在《Nature Biomedical Engineering》上发表了这项开创性研究。研究人员利用多器官成像数据、个体水平和汇总水平的遗传数据以及蛋白质组学数据，首次全面揭示了脑-心-眼轴的存在，并深入探讨了其表型景观、分子基础和遗传架构。

为开展本研究，研究人员主要应用了几项关键技术：首先，利用非负矩阵分解（sopNMF）机器学习方法从39,567例脑T1加权MRI中提取了2,003个多尺度脑结构协变模式（PSCs）；其次，从UK Biobank中获取了82个心脏MRI成像衍生表型（IDPs）和84个眼OCT成像衍生表型；第三，进行了全表型组关联分析（PWAS）和全蛋白质组关联分析（ProWAS）以探索器官间关联；第四，对上述特征进行了全基因组关联分析（GWAS）和后续遗传分析（如遗传相关性、共定位分析）；最后，利用孟德尔随机化（MR）构建了跨器官因果网络，并通过机器学习评估了多器官特征对疾病预测的效能。研究所用主要数据源自UK Biobank、Baltimore Longitudinal Study of Aging（BLSA）、FinnGen和Psychiatric Genomics Consortium（PGC）等大型队列。

结果

脑PSCs、心脏和眼IDPs的表型景观

通过表型组关联分析（PWAS），研究发现脑与心脏之间存在16,158个显著关联，主要涉及皮层下结构、前颞极和前岛叶等脑区，以及左心室心肌质量等心脏特征。脑与眼之间发现了469个显著关联，主要涉及丘脑和枕叶视觉皮层等区域，与中央视觉通路高度一致。而心与眼之间的表型关联未通过多重校正，提示其直接关联较弱。

脑PSCs、心脏和眼IDPs的蛋白质组谱

蛋白质组关联分析（ProWAS）进一步证实了跨器官连接。脑ProWAS发现了1,282个显著关联，涉及558个脑PSCs和27种蛋白质，如KLK6和MOG蛋白。眼ProWAS发现了38个显著关联，而心脏ProWAS则发现了866个显著关联。这些蛋白质在特定器官组织中呈现高表达，显示了器官特异性及跨器官相互作用。

脑PSCs、心脏和眼IDPs的遗传架构

通过GWAS分析，分别鉴定了5,854、214和1,888个基因组位点与脑PSCs、心脏IDPs和眼IDPs显著相关。多个细胞遗传区域被共同关联到脑-心、脑-眼和心-眼GWAS中。SNP遗传力估计显示，脑PSCs（h2=0.30±0.16）、心脏IDPs（h2=0.25±0.12）和眼IDPs（h2=0.44±0.12）均具有显著遗传性。选择特征和多基因性估计进一步揭示了三个器官的遗传结构差异。

基因-药物-疾病网络凸显跨器官疾病药物重定位潜力

通过富集分析，研究构建了基因-药物-疾病网络，发现了与脑PSCs、心脏和眼IDPs相关的基因与多种疾病及靶向药物的关联。例如，与脑PSC（C32_2）相关的GALR3基因是药物HT-2157的靶点，用于治疗重度抑郁症；MAPT基因与脑和眼IDP均相关，是药物AL-408和davunetide的靶点，用于治疗神经系统疾病。

脑PSCs、心脏和眼IDPs之间的遗传相关性

遗传相关性分析显示，脑与心脏之间存在30个显著遗传相关，脑与眼之间存在18个显著正遗传相关，而心与眼之间仅发现3个显著相关。这些结果与表型关联相互呼应，支持了Cheverud猜想。

脑PSCs、心脏和眼IDPs之间的遗传共定位

近似贝叶斯因子共定位分析发现了大量共定位信号。例如，在基因座2p22.2上，左心室心肌壁厚度（WT_AHA_4）与脑PSC（C64_45）存在共定位（PP.H4.ABF=0.9804），潜在因果变异rs62132550与STRN基因物理位置一致。

脑、心和眼之间的跨器官因果网络

采用两样本孟德尔随机化分析，构建了六个双向因果网络。研究发现从脑PSC到心力衰竭、从心脏IDP到阿尔茨海默病（AD）、从脑PSC到青光眼、从眼IDP到AD等均有显著因果效应。

多器官特征提升系统性疾病和认知能力的预测能力

最后，研究评估了整合多器官成像特征及其多基因风险评分（PRS）对14种系统性疾病和8个认知评分的预测能力。结果显示，与单一器官特征相比，整合多器官特征（如脑PSCs、眼IDPs及其PRS）显著提升了对精神行为障碍（ICD: F）等疾病的预测准确率。虽然对认知评分的预测效能较低，但结合多器官特征后，对流体智力和数字符号替换测试（DSST）等认知能力的预测仍有显著提升。

结论与讨论

该研究通过整合多器官成像、遗传学和蛋白质组学数据，首次系统性地描绘了脑-心-眼轴的多维度图谱。研究发现不仅揭示了器官内部的表型和分子特异性，还强调了跨器官之间的复杂相互作用。遗传分析提供了该轴的遗传基础证据，而因果推断则进一步揭示了这些器官特征与多种慢性疾病之间的潜在因果关系。更重要的是，研究表明利用多器官特征可以显著改善对系统性疾病和认知能力的预测，为未来建立人类衰老和疾病的多器官模型提供了新的思路。

研究的发现具有重要的科学意义和临床价值。首先，脑-心-眼轴的阐明为理解多种共病（如阿尔茨海默病、心力衰竭和青光眼）提供了新的机制解释。其次，构建的基因-药物-疾病网络为药物重定位提供了候选策略，有望加速新药研发进程。最后，研究所展示的多器官整合分析框架有望推广到其他器官系统，推动精准医学的发展。

当然，研究也存在一些局限性，例如遗传分析仅关注常见变异，样本主要以欧洲裔为主，以及蛋白质组学数据缺失值较多等。未来研究需要纳入更多种族群体，探索罕见变异的影响，并开发更先进的方法来处理缺失数据。

总之，这项研究是迈向多器官人类生物学理解的重要一步。它展示了如何利用大数据和人工智能技术来揭示器官之间的内在联系，并为未来探索人类衰老和疾病机制开辟了新的道路。