肝细胞癌肝移植前免疫检查点抑制剂暴露对受者短期预后的影响：一项回顾性队列研究

本研究聚焦肝细胞癌(HCC)肝移植(LT)前免疫检查点抑制剂(ICI)暴露对术后短期预后的影响。通过回顾性分析121例HCC肝移植受者，发现ICI暴露是移植物排斥的独立危险因素(22.9% vs 5.8%)，且与90天死亡率显著相关(14.3% vs 2.3%)。研究首次确定21天为预测排斥风险的最佳洗脱期临界值，为临床制定ICI使用安全窗口提供了重要依据，对移植肿瘤学领域具有重要指导意义。

　　

在肝细胞癌(HCC)的治疗领域，肝移植(LT)为符合严格筛选标准的患者提供了长期生存的可能。随着免疫检查点抑制剂(ICI)在晚期HCC治疗中的革命性应用，特别是与局部或全身靶向治疗联合时显示出卓越的客观缓解率，ICI已成为HCC降期或桥接治疗的重要选择。然而，免疫治疗的激活特性与器官移植所需的免疫抑制之间存在固有矛盾，使得ICI在肝移植领域的应用充满争议。

尽管越来越多证据表明移植前ICI暴露与移植后移植物排斥风险增加相关，但缺乏确证性比较研究来明确这种相关性。现有病例系列研究样本量小且缺乏对照组，限制了严谨评估ICI暴露与短期结局关系的能力。这种知识空白促使研究人员开展了一项深入的回顾性队列研究，旨在分析术前ICI暴露对HCC肝移植术后短期预后及移植物排斥风险的影响。

为了回答这些重要问题，研究人员采用了多种关键技术方法。研究纳入了2019年6月至2023年3月期间接受肝移植的121例HCC患者，根据移植前是否暴露于ICI分为ICI组(35例)和非ICI组(86例)。通过收集人口统计学、临床特征和短期结局数据，研究团队比较了两组间的差异。采用Kaplan-Meier分析评估ICI暴露对移植物生存的影响，并通过单变量和多变量logistic回归模型分析患者特征对移植物排斥的影响。此外，研究还通过流式细胞术分析了外周血免疫细胞组成，并使用受试者工作特征(ROC)曲线确定了预测移植物排斥的最佳洗脱期临界值。

研究结果揭示了多个重要发现：

在急性移植物排斥和生存状态方面，两组患者在人口统计学基线特征上具有可比性。ICI组术中失血量显著少于非ICI组(500 mL vs 700 mL)。术后感染发生率在ICI组为37.1%，非ICI组为20.9%。最重要的是，ICI组移植物排斥率显著高于非ICI组(22.9% vs 5.8%)，90天死亡率也显著更高(14.3% vs 2.3%)。Kaplan-Meier生存分析进一步证实移植前ICI暴露与较差的90天术后生存相关。

关于移植前ICI暴露与移植物排斥的关系，多变量分析显示ICI暴露是移植物排斥的最显著危险因素(OR, 6.77)。同时发现术中红细胞输注和慢性HBV感染是移植物排斥的保护因素。这一发现为临床实践提供了重要指导。

在研究ICI洗脱期与排斥风险的关系时，发现经历移植物排斥的患者中位洗脱期显著短于未发生排斥者(15天 vs 50天)。ROC曲线分析确定21天为预测移植后移植物排斥的最佳临界值，具有85%的敏感性和75%的特异性。洗脱期≤21天的患者中有60%发生移植物排斥，而洗脱期>21天的患者中仅有8%发生排斥。

在免疫表型分析方面，研究发现发生排斥的ICI组患者外周血中CD8⁺ T细胞比例显著高于非ICI组(34.9% vs 19.1%)，CD4⁺/CD8⁺ T细胞比值显著更低(1.235 vs 2.690)。这表明外周T细胞组成可能作为肝移植后排斥的非侵入性生物标志物。

研究结论和讨论部分强调了本研究发现的重要意义。尽管ICI已成为HCC新辅助治疗的重要方法，但其安全性在肝移植背景下仍存在争议。本研究首次证实移植前ICI暴露是肝移植后移植物排斥的独立危险因素，且与90天术后死亡率相关。研究传达了一个明确立场：对移植前接受ICI的HCC受者需格外谨慎，特别是洗脱期≤21天的患者，这些患者面临更高的移植物排斥风险，增加了感染甚至死亡的易感性。

关于洗脱期的研究发现具有重要临床价值。虽然普遍认为最后一次ICI给药与肝移植之间的间隔时间显著影响移植物排斥发生，但最佳和最小洗脱期仍存在争议。本研究确定21天为预测移植后移植物排斥的最佳临界值，表明应避免洗脱期≤21天以降低移植物排斥风险。在无法获得足够洗脱期的情况下，如因肿瘤治疗导致急性肝衰竭而需要抢救性肝移植，术后更警惕地监测肝功能是必要的，因为早期发现移植物排斥对治疗结果有重要影响。

另一个有趣的发现是术中红细胞输注与移植物排斥呈负相关。由于ICI与T细胞的结合是可逆的，血液制品置换可能加速了ICI的清除。在紧急情况下，治疗性血浆置换(TPE)可通过加速ICI清除来降低移植物排斥概率。

研究的局限性包括单中心回顾性性质、ICI类型的异质性以及缺乏长期随访数据。这些发现需要通过更大规模、多中心的前瞻性研究来验证。值得注意的是，随着免疫治疗在HCC患者中的日益普及，越来越多暴露于ICI的患者将接受肝移植。未来专门针对暴露于免疫治疗患者的免疫抑制方案的临床试验对于减少移植后移植物排斥至关重要。

总之，本研究强调了移植前ICI暴露是移植物排斥的独立危险因素，并与90天移植后死亡率相关。短ICI与肝移植间隔时间(≤21天)与移植后移植物排斥显著相关。这些单中心数据为移植肿瘤学领域中ICI使用提供了见解和临床经验，对制定临床实践指南具有重要意义。