靶向HOXB3相变揭示胶质母细胞瘤异质性治疗新策略

来自Zhang团队的研究人员通过单细胞CUT&Tag技术解析胶质母细胞瘤核心调控回路异质性，发现HOXB3相变驱动肿瘤表型，并开发肽类抑制剂P621-R9特异性靶向HOXB3凝聚体，在移植瘤模型中实现选择性抑癌效果，为精准治疗提供新方向。

　　

胶质母细胞瘤（GBM）存在显著异质性，但针对该特性的治疗策略仍不完善。研究者采用单细胞CUT&Tag技术分析H₃K27ac修饰，发现GBM核心调控回路（CRC）存在明显异质性。特别值得注意的是，CRC因子（尤其是HOXB3）的相变状态受其内在无序区域和与RUNX1相互作用调控，进而驱动表型异化。基于此，团队合成穿膜肽P621-R9，可有效破坏HOXB3凝聚体结构，改变染色质三维构象，并显著抑制超级增强子关联致癌基因的转录活性。在携带HOXB3凝聚体的GBM人源肿瘤异种移植（PDX）模型中，P621-R9处理能选择性抑制肿瘤生成，而对不具该凝聚体的模型无效。这项研究揭示了CRC相变在GBM异质性中的核心作用，并为肽类药物靶向特定肿瘤亚群提供了治疗新范式。