综述：错误折叠野生型SOD1蛋白在散发性肌萎缩侧索硬化（ALS）中的潜在作用：证据回顾

本综述系统探讨了错误折叠野生型SOD1（wtSOD1）蛋白在散发性ALS中的致病机制，指出其通过获得性毒性功能（gain-of-toxic function）和异常翻译后修饰引发神经元损伤，为开发靶向SOD1蛋白病理聚集的广谱治疗策略提供了关键理论依据。

　　

Abstract

肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种以运动皮层、脑干和脊髓中运动神经元选择性丧失为特征的进展性神经退行性疾病。1993年，研究首次发现Cu,Zn超氧化物歧化酶（SOD1）基因突变与家族性ALS相关，约20%的家族性病例由此致病。这类患者的毒性机制源于突变SOD1蛋白获得性毒性功能（gain-of-toxic function），其易于错误折叠并聚集成细胞质内含物。

错误折叠野生型SOD1的发现

免疫组织化学研究显示，在无SOD1基因突变的散发性ALS患者运动神经元和胶质细胞中，同样检测到错误折叠的野生型SOD1（wtSOD1）蛋白。研究提出，翻译后修饰过程的破坏或异常可能导致wtSOD1采取与突变蛋白类似的毒性构象。

分子机制与致病通路

后续机制研究表明，错误折叠的wtSOD1可通过类似于突变SOD1-ALS的途径破坏细胞功能并导致运动神经元死亡。这些通路包括蛋白稳态失衡、线粒体功能障碍、氧化应激反应异常以及轴突运输障碍。错误折叠的SOD1蛋白形成寡聚体和较大聚集体，干扰细胞自噬系统，并激活内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）。

病理生理影响

在散发性ALS中，wtSOD1的异常构象变化可能由氧化损伤、金属离子结合能力丧失或其他细胞应激因素诱发。这类变性蛋白不仅自身具有细胞毒性，还可通过“模板引导”机制促使正常SOD1分子发生错误折叠，从而加速疾病进展。

治疗意义与未来方向

鉴于目前能够有效延缓或逆转ALS疾病进程的神经保护疗法十分有限，靶向一种在家族性和散发性ALS中均存在的致病机制——即SOD1蛋白的错误折叠与聚集——代表了一种具有广阔应用前景的治疗策略。针对错误折叠SOD1的反义寡核苷酸（ASO）疗法、小分子抑制剂和免疫治疗方法正在开发中，旨在减少毒性蛋白聚集体的形成并促进其清除。

结论

本文综述了支持或质疑错误折叠wtSOD1在散发性ALS中作用的最新证据，探讨该机制在疾病进展中的潜在意义。理解错误折叠wtSOD1如何参与疾病发病机制，为开发更广泛可用的ALS治疗手段提供新的机遇。