疾病易感性与生存率的遗传效应有限重叠：多疾病全基因组关联研究揭示预后遗传机制新见解

为解析疾病进展的遗传基础，研究人员利用七大生物银行数据，对九种常见疾病的疾病特异性死亡率开展大规模GWAS。结果显示：仅发现一个显著位点；易感性变异与死亡率关联微弱；易感性多基因评分（PGS）预测预后效果差，而寿命PGS显著关联七种疾病死亡率。表明疾病易感性与进展的遗传机制差异显著，为预后预测和靶点发现提供新方向。

　　

疾病进展的遗传机制一直是生物医学研究的核心问题，但相较于疾病易感性，其遗传基础尚不明确。临床实践中，许多药物旨在治疗而非预防疾病，且患者就诊时多已出现症状，因此预测疾病进展至关重要。然而，既往研究多聚焦易感性遗传位点，缺乏对预后机制的深入探索。大型生物银行与电子健康记录的整合为这一研究提供了契机。

研究人员利用芬兰FinnGen、英国生物银行（UK Biobank）、爱沙尼亚生物银行等七大队列，针对九种常见疾病（包括阿尔茨海默病、乳腺癌、心力衰竭等），开展疾病特异性死亡率的全基因组关联研究（GWAS），比较其与易感性遗传架构的异同。主要技术方法包括：基于Cox比例风险模型（GATE/SPACox）的生存分析、多基因评分（PGS）构建（使用MegaPRS）、固定效应meta分析（METAL工具）、连锁不平衡评分回归（LDSC）以及指数事件偏倚校正模拟。

易感性SNP对疾病特异性死亡率影响微弱

通过对比804个已知易感性lead变异与死亡率GWAS结果，发现无一显著关联（P<6.22×10^-5），效应方向一致性仅49%（与随机预期无异）。唯一显著的死亡率位点（rs7360523，近SULF2基因）与心力衰竭相关，但未显示易感性效应（P=0.87）。

样本量不足并非死亡率遗传力低的主因

通过FinnGen和UK Biobank的下采样实验，在相同有效样本量下，易感性GWAS检出33个显著位点，而死亡率GWAS无一显著，表明死亡率遗传信号微弱而非功率不足。

易感性PGS对死亡率预测能力差

疾病易感性PGS虽与发病强相关（HR范围1.31–2.18），但与死亡率关联微弱（HR接近1）。例如乳腺癌PGS的死亡率HR=0.98（0.93–1.02），心力衰竭PGS的HR=1.09（1.07–1.12）最高，但慢性肾病和前列腺癌PGS呈保护效应（HR<1）。敏感性分析（包括全因死亡率、随访时间分层、年龄校正等）结果稳健。

通用寿命PGS优于疾病PGS预测死亡率

寿命PGS（源自大规模寿命GWAS）与七种疾病死亡率显著相关（P<0.005），且效应高于易感性PGS。复合死亡率PGS（整合多风险因子）在部分疾病中预测更优，如2型糖尿病和冠状动脉疾病。

2型糖尿病进展定义的替代探索

针对2型糖尿病大血管并发症（冠心病、中风等）的GWAS发现一个显著位点，与无糖尿病人群的心血管表型信号重叠但效应减弱（β=0.09 vs. 0.11）。冠心病PGS预测糖尿病大血管并发症的效果（HR=1.19）优于糖尿病易感性PGS（HR=1.04），微血管并发症中仅年龄相关性黄斑变性PGS有微弱效应。

指数事件偏倚的潜在作用

模拟显示共享非遗传风险因子可能夸大偏倚，但校正方法（如slope-hunter）在低遗传力场景下作用有限，与死亡率GWAS低信噪比一致。

研究结论表明，疾病易感性与进展的遗传重叠有限，易感性变异和PGS难以预测预后，而通用寿命或相关表型PGS更具潜力。结果提示需更大样本、更精准表型或整合普通人群数据以解析进展遗传基础。该研究发表于《Nature Genetics》，由Zhiyu Yang、Andrea Ganna等国际团队完成，为疾病预后遗传机制提供了关键见解，推动个性化医疗发展。