化疗诱导CA重复序列DNA片段通过cGAS–STING通路激活抗肿瘤免疫反应

来自研究人员的最新研究表明：化疗导致的DNA损伤可激活不同先天免疫通路。该研究发现富含CA重复序列的DNA片段通过cGAS–STING信号轴激发抗肿瘤免疫，而CA贫乏DNA则通过AIM2介导免疫抑制。这一发现为肿瘤免疫治疗提供了新的靶向策略。

　　

化疗引起的DNA损伤会释放具有免疫调节功能的分子模式。本研究揭示：在MSH2_low肿瘤中，富含CA重复序列的DNA片段能以高亲和力结合cGAS（环鸟苷酸-腺苷酸合成酶），并通过相分离在细胞质中形成生物分子凝聚体，从而激活cGAS–STING（干扰素基因刺激因子）通路并引发抗肿瘤免疫反应。相反，从MSH2^high肿瘤细胞释放的经典CA贫乏DNA会被AIM2（黑色素瘤缺乏因子2）识别，导致PD-L1（程序性死亡配体1）和IDO（吲哚胺2,3-双加氧酶）的上调，进而引发免疫抑制。在动物模型中，瘤内注射富含CA的DNA片段显著增强了PyMT肿瘤模型的抗肿瘤免疫力。临床分析进一步证实，乳腺癌化疗后组织中CA富集DNA的含量与肿瘤抗原反应性T细胞增多及更好的化疗反应呈正相关。这项研究不仅揭示了不同DNA片段通过差异化传感器（cGAS vs. AIM2）触发相反免疫响应的新机制，更为增强肿瘤免疫治疗提供了基于基因不稳定性的新策略。