基因组匹配疗法在晚期实体瘤中的临床获益：随机II期ROME试验证实肿瘤不可知精准治疗策略的优越性

本研究针对精准肿瘤学领域缺乏随机对照证据的现状，开展了多中心随机II期ROME试验，通过全面基因组谱分析（CGP）和分子肿瘤委员会（MTB）指导的个体化治疗（TT），在400例经治晚期实体瘤患者中证实：与标准治疗（SoC）相比，TT组显著提高客观缓解率（ORR：17.5% vs 10%, P=0.0294）和中位无进展生存期（mPFS：3.5 vs 2.8个月, HR=0.66），且安全性与SoC相当。该研究为肿瘤不可知（tumor-agnostic）生物标志物指导的精准治疗提供了高级别循证依据。

　　

在精准医学时代，肿瘤治疗正逐渐从基于组织学类型的传统模式转向基于分子特征的个体化模式。尽管肿瘤不可知（tumor-agnostic）生物标志物（如MSI-H、NTRK融合、TMB-H等）指导的治疗策略已显示出显著临床获益，但支持精准肿瘤学方法相较于标准治疗具有临床优越性的随机化证据仍然有限。既往研究如SHIVA试验未能证明个体化治疗的生存获益，而MOSCATO-01等观察性研究则呈现出积极结果，这种不一致性凸显了开展高质量随机对照试验的迫切需求。此外，分子肿瘤委员会（MTB）在精准医疗实施中的具体价值、不同肿瘤类型中可操作基因组改变的异质性、以及治疗可及性等问题，都是当前领域面临的重要挑战。

针对这些问题，意大利研究团队开展了ROME试验（Genomically matched therapy in advanced solid tumors: the randomized phase 2 ROME trial），这项多中心、随机、开放标签的II期研究旨在比较个体化治疗（TT）与标准治疗（SoC）在既往接受过1-2线治疗后进展的晚期实体瘤患者中的疗效和安全性。研究成果近期发表在《Nature Medicine》杂志，为肿瘤不可知精准治疗策略提供了高级别循证医学证据。

研究人员通过以下关键技术方法开展研究：首先采用FoundationOne CDx（组织）和FoundationOne Liquid CDx（液体活检）进行全面基因组谱分析（CGP），检测324个基因的突变、插入缺失、拷贝数变异和重排，同时评估MSI和TMB状态；其次建立多学科分子肿瘤委员会（MTB）评估体系，整合临床数据与分子特征，依据ESCAT（ESMO Scale for Clinical Actionability of molecular Targets）分级系统制定治疗决策；采用多中心随机对照试验设计，将400例患者按1:1比例分配至TT组或SoC组；允许疾病进展后交叉治疗；主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、治疗失败时间（TTF）和安全性。

患者入组和基线特征

从2020年10月至2023年7月，共筛查1,794例ECOG PS 0-1的转移性实体瘤患者，其中897例（50%）检测出潜在可操作分子改变并提交MTB讨论，最终400例患者被随机分组。两组基线特征均衡，TT组女性比例较高（58.5% vs 47.0%），既往接受过靶向治疗或激素治疗的患者更多，而SoC组既往接受免疫治疗的患者更多。肿瘤原发部位分布均衡，仅胶质母细胞瘤（SoC组较多）和胆道肿瘤（TT组较多）略有差异。

疗效和生存结果

TT组ORR显著优于SoC组（17.5% vs 10.0%，P=0.0294），其中完全缓解（CR）率为3%（6例），部分缓解（PR）率为14.5%（29例），而SoC组无CR。按预设分层分析，除乳腺癌亚组（Stratum A）TT组ORR低于SoC组（20.0% vs 35.0%）外，非结直肠胃肠道肿瘤（Stratum B：14.8% vs 9.1%）、非小细胞肺癌（Stratum C：12.5% vs 6.7%）和其他恶性肿瘤（Stratum D：19.1% vs 6.4%）均显示TT组优势。

TT组中位PFS显著延长（3.5个月 vs 2.8个月；HR=0.66，95%CI：0.53-0.82，P=0.0002），9个月和12个月PFS率也更高（27.8% vs 13.4%；22.0% vs 8.3%）。然而中位OS无显著差异（9.1个月 vs 7.9个月；HR=0.92，P=0.5322），这可能与SoC组高达59%的交叉率有关。TT组在治疗失败时间（TTF：3.5 vs 2.8个月，HR=0.64，P<0.0001）和至下次治疗时间（TTNT：5.0 vs 3.5个月，HR=0.59，P<0.0001）方面也显著优于SoC组。

安全性

两组≥3级不良事件（AEs）发生率相似（TT组40.0% vs SoC组52.5%），但AE谱不同：TT组最常见的是腹泻（5.5%），SoC组最常见的是中性粒细胞减少（8.0%）。

探索性亚组分析

针对特定分子改变的亚组分析显示：在高TMB（≥10 mut/Mb）且微卫星稳定（MSS）患者中，TT组（接受ipilimumab+nivolumab或nivolumab单药）ORR为25.7% vs SoC组15.4%，PFS显著改善（3.2 vs 2.8个月，HR=0.64）；在MSI-H患者中，TT组ORR达57.1% vs SoC组0%，12个月PFS率57.1% vs 0%；在BRAF突变患者中，TT组（接受vemurafenib+cobimetinib）ORR为22.2% vs SoC组0%，12个月PFS率64.8% vs 0%；在ERBB2（HER2）改变患者中，TT组ORR为13.8% vs SoC组6.9%，PFS显著延长（4.6 vs 2.6个月，HR=0.40）。

讨论与结论

ROME试验证实，基于全面基因组谱分析和MTB决策的个体化治疗能显著提高经治转移性实体瘤患者的ORR和PFS，且安全性可控。尽管OS未显示差异，但这主要与高交叉率（59%）和晚期患者体能状态恶化有关，提示个体化治疗可能需要更早应用。

该研究的创新点在于：采用新鲜活检样本而非存档样本进行分子分析，更准确反映肿瘤当前分子状态；整合液体活检和MTB评估，提升治疗决策准确性；采用肿瘤不可知设计，突破传统组织学限制。

研究结果支持多种生物标志物的预测价值：高TMB（无论MSI状态）对免疫治疗有预测作用；BRAF抑制剂对BRAF V600突变肿瘤有效；抗HER2治疗对HER2改变肿瘤有效。这些发现为特定生物标志物定义的患者亚群选择个体化治疗提供了依据。

MTB在精准治疗实施中展现出核心价值，其多学科协作模式能综合评估分子改变的临床意义、药物机制、患者临床特征和毒性风险，尤其在处理多重可操作改变（如hTMB合并HER2改变）时更具优势。

未来研究方向包括：优化生物标志物驱动的患者选择流程，开发适应性平台试验（platform trials）加速有效治疗验证，探索免疫治疗与其他个体化药物的联合策略，以及利用真实世界数据评估精准肿瘤学策略在临床实践中的普适性。

ROME试验为肿瘤不可知精准治疗策略提供了迄今最有力的随机对照证据，推动了精准肿瘤学从概念验证向临床实践的转变，为建立基于分子特征而非组织学类型的治疗新模式奠定了坚实基础。