二甲双胍与生活方式干预对高脂饮食孕鼠母体体成分及胎盘-胎儿单元的改善作用研究

本研究针对肥胖孕妇代谢失衡导致的母婴轴损害及胎儿生长障碍问题，通过高脂饮食诱导的孕鼠模型，探究了二甲双胍治疗、营养干预和运动干预对母体体重、胎盘状态和胎儿生长的影响。结果显示，所有干预均改善了母体体重，但仅营养和运动干预维持了胎儿生长；营养干预减少了胎盘迷路区脂质积累，二甲双胍恢复了胎盘内皮细胞标志物CD31水平。该研究为肥胖孕妇的预防策略提供了实验依据，强调了孕前咨询和早期干预的重要性。

　　

在全球肥胖流行背景下，越来越多育龄女性面临超重或肥胖问题，这增加了妊娠期并发症风险，如妊娠期糖尿病、高血压和胎儿生长异常。母体肥胖不仅影响孕妇健康，还与胎儿宫内死亡、早产、生长受限及后代长期代谢疾病风险相关。胎盘作为母胎交换的关键器官，其功能障碍被认为是许多妊娠并发症的核心环节。研究表明，肥胖可导致胎盘脂质积累、氧化应激和血管异常，进而损害胎儿营养供应。然而，如何通过干预措施改善母体代谢和胎盘功能，仍是未完全解决的问题。

为此，研究人员利用高脂饮食（HFD）诱导的肥胖孕鼠模型，探讨了二甲双胍（Metformin）治疗、营养干预（切换至标准饮食）和运动干预（自愿跑轮）对母体体成分、胎盘状态及胎儿生长的影响。该研究旨在评估这些干预策略能否缓解母体肥胖带来的负面影响，并为临床提供理论依据。相关成果发表在《Placenta》上。

研究主要采用了以下技术方法：通过小鼠模型进行饮食和干预分组（包括高脂饮食组、二甲双胍治疗组、营养干预组和运动干预组），于妊娠第15.5天（G15.5）取材；使用液相色谱-质谱联用（LC-MS）检测血清二甲双胍浓度；通过油红O（Oil Red-O）染色和阿尔新蓝（Alizarin-Red）染色分别评估胎盘脂质积累和钙化；利用免疫组化检测CD31、γH2AX和MDA（丙二醛）表达，以分析内皮细胞标志物、DNA损伤和氧化应激；采用Western blot和RT-qPCR技术检测蛋白和基因表达水平；运用立体学方法分析胎盘胎儿毛细血管表面积和长度；并对母体腹膜后白色脂肪组织（pgWAT）进行组织学分析和脂肪细胞面积测量。

3.1. 二甲双胍和生活方式干预改善母体体重

研究显示，所有干预措施均降低了高脂饮食母鼠的体重增加，其中营养干预和运动干预还减少了pgWAT重量和脂肪细胞面积。二甲双胍治疗虽改善了母体体重，但未显著改善葡萄糖耐量。此外，营养干预和二甲双胍治疗下调了pgWAT中瘦素（Leptin）的mRNA表达。

3.2. 营养干预减少胎盘迷路区脂质沉积

在高脂饮食母鼠中，胎盘迷路区（LZ）脂质积累显著增加。营养干预显著降低了脂质沉积，而二甲双胍和运动干预无此效果。同时，高脂饮食还增加了胎盘钙化和氧化应激（MDA阳性区域），但无一干预能显著缓解这些变化。

3.3. 二甲双胍恢复胎盘CD31水平，生活方式干预减轻内皮细胞DNA损伤

Western blot分析显示，二甲双胍治疗恢复了胎盘CD31蛋白水平，提示对内皮细胞的保护作用。免疫荧光检测发现，高脂饮食增加了胎盘内皮细胞γH2AX阳性率（指示DNA损伤），而营养和运动干预显著降低了这一指标。然而，所有干预均未能改善胎儿毛细血管的表面积和长度。

3.4. 生活方式干预改善胎儿体重

高脂饮食导致胎儿生长受限，营养和运动干预显著提高了胎儿体重，降低了低于第10生长百分位的胎儿比例。二甲双胍治疗则无此益处。各组在活产仔数和吸收率（类似人类流产）上无显著差异。

研究表明，母体肥胖可通过胎盘脂质积累、氧化应激和血管异常损害胎儿生长。二甲双胍主要改善母体代谢和内皮标志物，而生活方式干预（特别是营养干预）在减轻胎盘应激和促进胎儿生长方面表现更优。该结果强调了孕前和孕期早期干预的重要性，为临床制定肥胖孕妇管理策略提供了依据。然而，研究存在未按胎儿性别分析数据、二甲双胍剂量高于人类治疗水平等局限性，未来需进一步探索干预时机和分子机制。

总之，这项工作深化了对母体肥胖及其干预措施作用机制的理解，突出了营养干预在改善母婴健康中的潜力，为预防肥胖相关妊娠并发症提供了重要参考。