综述：双酚A暴露与体外受精结局关系的Meta分析与系统评价

本综述通过荟萃分析系统评估了双酚A（BPA）暴露对体外受精（IVF）结局的影响，为生殖医学领域提供循证依据，建议临床关注环境污染物（如BPA）对辅助生殖技术（ART）成功率的潜在干扰。

　　

细胞培养

研究采用小鼠P19C5多能干细胞（源自P19胚胎癌干细胞系）进行实验，培养体系含90%最低必需培养基α（无核苷酸）、7.5%新生牛血清、2.5%胎牛血清及青霉素-链霉素双抗（50 U/mL-50 μg/mL）。通过悬滴法构建三维（3D）延伸细胞聚集体（即类胚体），在分化培养基（含1 μM维甲酸）中培养4天，每日更换培养基。药物处理组在分化期间加入不同浓度的胺碘酮、去乙基胺碘酮、决奈达隆或去丁基决奈达隆。

胺碘酮及其代谢物对小鼠类胚体的形态学影响

通过三维类胚体模型发现，胺碘酮及其主要代谢物N-去乙基胺碘酮在1.5-3.0 μM浓度范围内呈剂量依赖性抑制类胚体生长和轴向延伸。组织学分析显示药物处理组中胚层组织紊乱，免疫荧光染色证实肌节形成相关蛋白MESP2和TBX6表达异常。值得注意的是，补充维甲酸（1 μM）可逆转胺碘酮引起的形态缺陷，但对象决奈达隆无效。

决奈达隆在人类类胚体中的特异性反应

人类H9胚胎干细胞衍生的类胚体对决奈达隆表现出显著敏感性，0.05 μM浓度即可诱发异常卷曲形态并破坏体节形成基因表达谱。转录组分析揭示决奈达隆特异性下调心脏发育关键基因NKX2-5和HAND2，而胺碘酮主要影响视黄酸代谢酶CYP26A1表达。两种药物在0.15-0.30 μM（决奈达隆治疗血浆浓度）和1.3-2.6 μM（胺碘酮治疗血浆浓度）范围内均引起人类类胚体发育异常。

分子机制探讨

qPCR与微阵列分析表明：胺碘酮显著抑制视黄酸生物合成基因ALDH1A2表达（下调4.2倍），而决奈达隆强烈干扰WNT信号通路调控基因AXIN2表达（下调5.7倍）。在小鼠模型中，两种药物均引起HOX基因簇表达时序紊乱，其中决奈达隆导致HOXD10表达提前激活，胺碘酮延迟HOXA13表达。人类类胚体实验进一步证实决奈达隆诱导神经嵴标志物SOX10异常上调（3.8倍），提示潜在神经管畸形风险。

讨论

本研究首次通过种属特异性类胚体模型揭示：1）胺碘酮通过干扰视黄酸（RA）信号通路诱发胚胎发育异常；2）决奈达隆主要破坏WNT/β-catenin信号传导和心脏祖细胞分化；3）人类模型对决奈达隆的敏感性比小鼠模型高40倍。这些发现为两类抗心律失常药的胚胎毒性机制提供了直接证据，证明干细胞衍生的三维模型能有效检测临床相关浓度下的发育毒性，为妊娠期用药安全评估提供了超越传统动物实验的人类相关性数据。

CRediT authorship contribution statement

Courtney Kehaulani Kurashima: 负责数据可视化验证、软件分析方法开发、实验操作与形式化分析；Yusuke Marikawa: 主导课题构思、资金获取、资源协调、研究监督及论文撰写。

Funding

本研究获美国国立卫生研究院儿童健康与人类发育研究所资助（R03 HD110743）及生物发生研究中心COBRE计划支持（P30 GM131944）。

Declaration of Competing Interest

作者声明Yusuke Marikawa获得美国国立卫生研究院经费支持，无其他潜在利益冲突。

Acknowledgements

感谢Vernadeth B. Alarcon博士对稿件的审阅与宝贵意见，以及夏威夷大学癌症中心基因组学共享资源平台的技术支持。