综述：单核细胞增生李斯特菌：宿主-病原体相互作用与先天免疫应答

本综述系统探讨了单核细胞增生李斯特菌（L. monocytogenes）的微生物学特性、宿主-病原体互作机制及先天免疫应答。通过分析临床与食源性菌株的致病性，结合体外模型（如细胞系BCSFB/HIBCPP）和动物模型（小鼠、果蝇、家蚕等），深入解析了细菌毒力因子（如InlA、InlB、Ami自溶素）、免疫通路（TLR-2/6、IFN-γ、IL-6Rα信号）及细胞防御机制（巨噬细胞、中性粒细胞功能），为李斯特菌病的防控提供理论依据。

　　

General characteristics of L. monocytogenes

单核细胞增生李斯特菌（Listeria monocytogenes）是一种革兰阳性、无芽孢、过氧化氢酶阳性且氧化酶阴性的兼性厌氧杆菌，靠周生鞭毛在30°C以下温度运动。该菌属包含约17个物种，其中L. monocytogenes是主要的人类病原体，通过污染食物引发李斯特菌病，尤其对孕妇、新生儿和免疫低下人群构成威胁。其致病性依赖于多种毒力因子，如内化素（InlA、InlB）、自溶素（Ami、p60）和肌动蛋白聚合蛋白（ActA），这些因子共同促进细菌入侵、细胞内复制和细胞间传播。

L. monocytogenesin clinical and non-clinical human isolates**

感染剂量是疾病发生的关键因素：健康人群需10⁷–10⁹ CFU，高风险人群仅需10⁵–10⁷ CFU。全球范围内人类侵袭性感染罕见（美国年发病率约5例/百万人），但粪便样本中检出率达10–20%。李斯特菌病表现为脑膜炎、败血症或妊娠相关感染，死亡率高。全基因组测序（WGS）和多基因座序列分型（MLST）用于分析菌株克隆结构，常见高毒力克隆包括CC1、CC2、CC4、CC5、CC6、CC8、CC9、CC16和CC121。

L. monocytogenesinfection in vitrocellular models**

体外细胞模型揭示了细菌的入侵机制和基因表达特征。人血-脑脊液屏障（BCSFB）模型使用脉络丛乳头瘤细胞（HIBCPP），显示E-钙黏蛋白（Ecad）和受体酪氨酸激酶Met分别作为InlA和InlB的受体，介导细菌的基底侧入侵。菌株EGD在细胞内可诱导肌动蛋白聚集并形成丝状结构，依赖ActA蛋白实现细胞间传播。自溶素Ami通过降解肽聚糖（PG）释放免疫刺激成分，增强肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-6（IL-6）的产生。

Factors affecting infection

小鼠感染效率低源于InlA与鼠肠上皮Ecad的低亲和力，但过量表达InlA可增强细菌在固有层持久性和向肠系膜淋巴结（MLNs）的扩散。鼠化InlA（InlA^m）通过Ecad和N-钙黏蛋白依赖机制促进内化。氨基酸替换（如N418Y）可增强InlA与Ecad结合力。细菌的细胞内运动依赖ActA和肌动蛋白组装，而自溶素调控细胞壁重塑和免疫激活。

L. monocytogenesinfection in other vertebrate models**

禽类实验中，饲喂乳酸杆菌（Lb. acidophilus和Lb. plantarum，剂量10⁶–10¹⁰ CFU/kg）显著降低盲肠、皮肤、肝脏和脾脏的细菌载量。双基因减毒株（Lm-actA/inlB）用于评估疫苗潜力。斑马鱼模型显示基质金属蛋白酶-9（Mmp-9）在感染早期调控炎症反应，其缺失导致中性粒细胞募集减少和感染控制受损。

L. monocytogenesinfection in D. melanogastermodel**

果蝇幼虫感染后出现致死性感染，细菌在吞噬细胞胞质内复制并促进肌动蛋白聚合。细胞内复制和细胞间传播所需基因在昆虫细胞中同样关键。Ena/VASP家族蛋白（如Ena、VASP、Evl）调控肌动蛋白动力。果蝇通过Toll-Dorsal信号通路和肽聚糖识别蛋白（PGRP-LE）介导的自噬对抗感染，wntD基因突变会增强感染易感性。

L. monocytogenesinfection in other insect models**

大蜡螟（Galleria mellonella）模型用于研究致病性和毒力：感染10⁶ CFU/幼虫后，半数致死时间（LT₅₀）在瓜果培养基上短于BHI培养基。乳酸杆菌（LAB）处理可提高存活率。家蚕（Bombyx mori）幼虫为昆虫感染机制研究提供模型，自噬和细胞内模式识别受体（PRR）在防御中起核心作用。

Cellular innate immunity

小鼠巨噬细胞分为组织驻留型和骨髓来源型，通过受体识别病原体并启动炎症反应，招募中性粒细胞和单核细胞至感染部位。发育调控GTP结合蛋白-2（DRG-2）是先天免疫应答的关键调节因子。集落刺激因子-1（CSF-1）缺陷增加妊娠早期子宫感染风险，导致胚胎丢失。中性粒细胞比单核细胞更有效吞噬和杀灭细菌，但单核细胞更擅长产生细胞因子（如IL-12），并通过TNF-α和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）抑制T细胞激活。Toll样受体（TLR-2与TLR-6协作识别革兰阳性菌肽聚糖，触发细胞因子反应。

Innate immune response in other animal hosts

昆虫模型中，自噬是抵御细胞内病原体的核心机制。果蝇PGRP-LE介导的识别激活自噬通路。斑马鱼mmp-9基因调控中性粒细胞募集和感染控制。这些模型揭示了进化保守的免疫机制。

Concluding remarks and open questions

本研究全面分析了L. monocytogenes的微生物学特性和宿主互作机制，强调了临床与食源菌株的致病性差异，肯定了体外和动物模型（如果蝇、蜡螟）在揭示毒力因子和免疫通路中的价值。未来研究需深入探索菌株适应性进化、免疫逃逸策略及跨物种传播机制。