氧化呋喃的简易氧化还原合成方法

《Tetrahedron》：Facile redox synthesis of azoxyfuroxans

报道了一种高效两步还原-氧化策略制备亚硝酰呋喃，通过化学选择性还原4-硝基呋喃氧化物生成羟基胺衍生物，再用NaIO4氧化偶联合成目标化合物。该方法操作简便，无需繁琐色谱纯化，产率较高，适用于多种亚硝酰呋喃及含呋喃环亚硝基化合物的合成。

　　

尤里·A·西杜涅茨（Yuri A. Sidunets）|瓦列里娅·G·梅列希娜（Valeriya G. Melekhina）|列昂尼德·L·费尔什塔特（Leonid L. Fershtat）

俄罗斯科学院N.D.泽林斯基有机化学研究所，列宁大街47号，莫斯科119991，俄罗斯联邦

摘要

本文报道了一种高效的两步氧化还原方法，用于通过化学选择性还原易获得的4-硝基呋喃酮（4-nitrofuroxans）来制备偶氮氧呋喃酮（azoxyfuroxans），随后利用NaIO₄进行氧化偶联反应生成羟胺（hydroxylamines）。该方法操作简便，无需复杂的色谱纯化步骤，能够制备多种目标偶氮氧呋喃酮。此外，该方法也适用于合成含有呋喃唑（furazan）、吡啶（pyridine）或苄基（benzyl）基团的其它偶氮化合物，展示了其在有机化学中的合成潜力。

引言

氮杂环化合物是一类广泛且用途多样的有机化合物。无论是合成分子、天然生物活性物质还是高能化合物、聚合物材料，其结构中通常都含有氮杂环结构[[1], [2], [3], [4], [5], [6]]。因此，不断开发氮杂环的功能化方法具有重要意义。

含有偶氮氧（azoxy）官能团的有机化合物虽然应用广泛（如医药、化学和材料科学领域），但其应用受到合成方法的限制。目前仅从真菌、土壤细菌和海洋海绵中分离出少数天然偶氮氧化合物[7,8]。偶氮氧衍生物具有多种生物活性，如抗菌、抗真菌和细胞毒性[[9], [10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17]]。同时，天然和合成偶氮氧化合物还可用作聚合抑制剂、化学稳定剂、能源材料及化学中间体[[18], [19], [20], [21], [22], [23]]。

在众多氮杂环化合物中，呋喃酮（1,2,5-oxadiazole 2-oxides）因其作为一氧化氮供体及能源材料的潜力而受到关注[[24], [25], [26], [27], [28], [29]]。鉴于呋喃酮和偶氮氧化合物的多样性质，将偶氮氧基团引入呋喃酮骨架有望扩展可用于药物组成或功能性材料的杂环化合物库。传统的芳香族偶氮氧衍生物合成方法基于各种氨基、偶氮（azo）和硝基取代化合物的氧化还原反应[[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37]]。尽管已有大量关于使用不同氧化剂（如Oxone?、H₂O₂、过渡金属氧化物）制备偶氮氧-1,2,5-氧杂二唑（azoxy-1,2,5-oxadiazoles）的研究[25,[37], [38], [39], [40], [41], [42]]，但目前仅有少数关于含有两个通过偶氮氧连接呋喃酮环的杂环化合物的报道，这凸显了进一步研究这类化合物的必要性。一种合成偶氮氧呋喃酮的方法是将氨基呋喃酮（aminofuroxans）与三辛基膦氧化物（trioctylphosphine oxide）缩合，随后用mCPBA在DCE中氧化中间体磷亚胺呋喃酮（phosphiniminofuroxans）（方案1，A）[43]。然而，该方法存在底物特异性强和中间体稳定性差的问题。另一种方法是4-硝基呋喃酮的还原缩合，虽然能获得一定产量的偶氮氧衍生物，但在某些情况下会生成偶氮化合物混合物（方案1，B）[44]。直接氧化氨基或偶氮呋喃酮的尝试产率更低，因此这种方法不够理想。最后，使用H₂O₂和H₂SO₄在CCl₄中的混合物氧化4-氨基呋喃酮-3-羧酰胺（4-aminofuroxan-3-carboxamide）可得到偶氮氧呋喃酮和硝基呋喃酮的混合物（比例1:4）（方案1，C）[45,46]。因此，亟需开发一种通用且可靠的偶氮氧呋喃酮区域选择性合成方法。

本文提出了一种高效的两步氧化还原方法，首先通过化学选择性还原4-硝基呋喃酮生成羟胺，再利用NaIO₄进行氧化偶联（方案1，D）。据我们所知，这是首次将NaIO₄作为稳定的氧化剂用于偶氮氧化合物的合成。

结果与讨论

我们针对偶氮氧呋喃酮的合成方法进行了研究，首先从相应的硝基化合物开始制备一系列羟胺呋喃酮中间体。此前，我们团队曾报道过含有羟胺片段的呋喃酮衍生物[48]。本文详细探讨了这一转化过程。

结论

总结来说，我们提出了一种通用的两步氧化还原方法来合成偶氮氧呋喃酮。该方法首先将4-硝基呋喃酮选择性还原为羟胺，再利用NaIO₄进行氧化。该方法能够在温和条件下高效制备含有芳香基、脂肪基或杂芳基的偶氮氧呋喃酮。据我们所知，这是首例利用NaIO₄作为氧化剂的类似方法。

实验部分

注意！ 尽管我们在制备和处理本文所述的化合物过程中未遇到困难，但其中一些化合物属于潜在的爆炸性能源材料，对冲击和摩擦敏感。必须避免对这些材料进行机械操作（如刮擦）。所有操作均需遵循标准的安全预防措施。

作者贡献声明

尤里·A·西杜涅茨（Yuri A. Sidunets）：方法学设计、实验研究、数据整理。瓦列里娅·G·梅列希娜（Valeriya G. Melekhina）：初稿撰写、可视化处理、结果验证。列昂尼德·L·费尔什塔特（Leonid L. Fershtat）：审稿与编辑、实验监督、资源协调、资金申请、概念构思。

资助情况

本研究未获得外部资助。

利益冲突声明

作者声明不存在可能影响本文研究的财务利益冲突或个人关系。

致谢

晶体结构测定工作由泽林斯基有机化学研究所的结构研究部门完成。作者感谢Igor N. Melnikov先生和Nikita V. Muravyev博士（俄罗斯科学院N.N. Semenov联邦化学物理研究中心）协助进行了差示扫描量热（DSC）分析。