基于多基因风险评分优化亚洲人群BRCA1/2致病突变携带者的乳腺癌风险分层

本研究针对亚洲人群BRCA1/2致病突变（PV）携带者乳腺癌风险预测需求，通过评估五种多基因风险评分（PRS）的预测效能，发现基于跨祖先贝叶斯方法的PRSGW（包含约100万个SNV）显著提升风险预测准确性（BRCA1 HR=1.47，BRCA2 HR=1.43）。该研究为亚洲人群个性化乳腺癌防控策略制定提供了重要遗传学工具。

　　

携带BRCA1或BRCA2致病突变（Pathogenic Variant, PV）的女性面临显著的乳腺癌发病风险提升，但个体风险存在高度异质性。目前基于欧洲人群数据开发的多基因风险评分（Polygenic Risk Score, PRS）已在白人人群中证明可有效预测BRCA突变携带者的乳腺癌风险，然而这些评分在亚洲人群中的适用性尚未得到验证。由于人群遗传背景、生活方式因素和癌症发病率的差异，直接应用欧洲人群开发的PRS可能无法准确反映亚洲突变携带者的真实风险水平，这限制了精准预防策略在亚洲人群中的实施。

为此，国际研究团队在《npj Breast Cancer》发表了针对亚洲人群的大规模研究，评估了五种不同PRS对亚洲BRCA1/2 PV携带者的乳腺癌风险预测效能。研究纳来自马来西亚、韩国、新加坡和香港四个亚洲国家/地区的604名BRCA1 PV携带者（390例乳腺癌患者）和785名BRCA2 PV携带者（552例乳腺癌患者），构成了迄今为止最大的亚洲BRCA突变携带者研究队列。

研究人员主要采用了加权Cox回归模型和基因组-wide关联分析技术。基因分型使用iCOGS芯片或Oncoarray芯片进行，采用SHAPEIT和IMPUTE2软件进行两阶段基因型填充，以1000 Genomes Project Phase 3样本作为参考面板。PRS计算采用标准公式，使用先前研究中报道的SNV及其对应权重。统计分析使用R软件v.3.6.3进行，使用"survival"包中的coxph函数。

PRS与乳腺癌风险的关联

研究评估了五种PRS的预测性能，包括三种基于欧洲人群开发的PRS（PRS_OVERALL、PRS_ER+和PRS_ER-）和两种基于跨祖先分析的PRS（PRS₃₃₃和PRS_GW）。结果显示，只有PRS_GW（使用PRS-CSx方法开发，包含约100万个SNV）在BRCA1和BRCA2 PV携带者中均显示显著关联：BRCA1携带者的风险比（Hazard Ratio, HR）为1.47（95% CI: 1.10-1.95, p=0.0089），BRCA2携带者的HR为1.43（95% CI: 1.04-1.95, p=0.0255）。其他PRS的估计HR均大于1但未达到统计学显著性。

按PRS百分位的风险分层

研究人员进一步按PRS_GW百分位评估乳腺癌风险。以中间百分位组（40-60%）为参照，BRCA1 PV携带者中，最低PRS百分位组（0-20%）的HR为0.89（95% CI: 0.52-1.52），而最高百分位组（80-100%）的HR为1.57（0.99-2.49）。BRCA2 PV携带者中，相应HR分别为0.44（0.24-0.80）和1.09（0.67-1.80）。观察到的HR与多基因遗传模型的理论预测一致。

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按PRS百分位预测的绝对风险

使用HR估计值和四个国家的平均乳腺癌发病率，研究人员计算了按PRS_GW百分位的年龄特异性绝对累积乳腺癌风险。BRCA1 PV携带者中，PRS分布第5百分位者在50岁和80岁的估计乳腺癌风险分别为17%和38%，而第95百分位者的相应风险为45%和81%。BRCA2 PV携带者中，第5百分位者在50岁和80岁的风险分别为8%和28%，第95百分位者的风险为30%和65%。

研究结果表明，PRS_GW是唯一在亚洲BRCA1和BRCA2 PV携带者中显著预测乳腺癌风险的多基因评分，其效应大小明显高于其他测试的PRS。这一发现与在一般亚洲人群中的观察结果定性一致，尽管在突变携带者中的效应大小有所衰减，这与欧洲人群中的观察模式相似。

值得注意的是，在欧洲研究中，针对ER阴性乳腺癌优化的PRS（PRS_ER-）在BRCA1 PV携带者中比PRS_OVERALL更具预测性，而PRS_OVERALL对BRCA2 PV更具预测性，但这种差异在本研究中未明显出现，可能是由于样本量限制导致的偶然性。

研究证实PRS_GW能够在亚洲BRCA突变携带者中实现有意义的风险分层，最低和最高PRS百分位之间的累积风险差异显著。考虑到亚洲携带者居住国的癌症发病率普遍低于欧洲国家，其绝对癌症风险也相应较低，PRS风险分层可以进一步完善风险评估。例如，被确定为较低风险的携带者可能会考虑延迟预防性手术，从而平衡这些干预措施的益处和潜在危害。

尽管PRS_GW包含大量SNV在临床实施中可能存在挑战，但在针对亚洲人群的BRCA特异性PRS开发出来之前，它提供了一个有效的替代方案。研究的主要局限性是样本量相对较小，可能导致对边际效应大小的PRS关联检测力不足，HR估计值的置信区间较宽。此外，使用国家特异性癌症发病率权重的敏感性分析显示统计显著性降低，特别是在BRCA1 PV携带者中，这突显了在多样化人群中实现足够统计效力的挑战。

总之，该研究证明了PRS_GW在预测亚洲BRCA1和BRCA2 PV携带者乳腺癌风险方面的潜在效用。将这种多基因风险评分纳入风险预测模型，与其他风险修饰因素结合，可能对完善亚洲人群特异性癌症风险评估至关重要，特别是对于乳腺癌风险较低的亚洲携带者。