肿瘤特异性MHC-II表达预测三阴性乳腺癌atezolizumab联合化疗病理完全缓解

本研究针对免疫检查点抑制剂(ICI)在早期三阴性乳腺癌(TNBC)治疗中应答率有限且伴随免疫相关不良反应的问题，通过Ⅲ期NeoTRIP试验 biomarker分析，发现肿瘤特异性MHC-II(tsMHC-II)表达可预测atezolizumab联合化疗的病理完全缓解(pCR)率（OR:4.19），为TNBC免疫治疗精准筛选提供新型生物标志物。

　　

在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2表达，成为临床治疗的难点。近年来，免疫检查点抑制剂（ICI）如atezolizumab和pembrolizumab联合新辅助化疗（NAC）为早期TNBC患者带来新希望，然而仅有部分患者能从这种联合治疗中获益，且免疫治疗可能引发心肌炎、肺炎甚至脑炎等严重不良反应。因此，寻找能够精准预测免疫治疗疗效的生物标志物成为当前研究的迫切需求。

尽管肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和程序性死亡配体1（PD-L1）等生物标志物已被广泛研究，但其预测价值仍存在争议。主要问题在于这些标志物往往显示预后价值或对化疗的预测价值，而在随机对照试验中未能有效筛选出特异性从免疫治疗中获益的患者群体。近年来，肿瘤特异性主要组织相容性复合体II类（tsMHC-II）分子在其他癌种如黑色素瘤、霍奇金淋巴瘤和膀胱癌中被证实与PD-1/PD-L1靶向免疫治疗反应相关，但其在乳腺癌中的价值尚待大规模临床试验验证。

在这项发表于《npj Breast Cancer》的研究中，研究人员对Ⅲ期NeoTRIP试验进行了生物标志物分析，该试验将早期高风险TNBC患者随机分配至接受新辅助卡铂+白蛋白紫杉醇联合或不联合atezolizumab的治疗组。研究团队采用成像质谱流式技术（IMC）对基线肿瘤样本中43种蛋白的表达进行检测，重点分析了tsMHC-II（通过HLA-DR检测）的表达情况。

研究采用预定义的5%肿瘤细胞阳性截断值和探索性的80百分位截断值评估tsMHC-II表达与病理完全缓解（pCR）的关系。结果显示，在atezolizumab联合化疗组中，tsMHC-II阳性与更高的pCR率显著相关（OR:2.58；P=0.016），而在单纯化疗组中无此关联（OR:1.37；P=0.34）。当使用80百分位截断值时，这种预测作用更加显著（OR:4.19；P=0.006），且治疗组与生物标志物状态之间存在显著的交互作用（P=0.006）。

研究表明tsMHC-II表达可作为预测TNBC患者从atezolizumab联合化疗中获益的有效生物标志物，为临床实现免疫治疗个性化提供了重要依据。这一发现与肿瘤微环境中免疫调节机制密切相关，tsMHC-II通过提呈抗原肽段激活CD4⁺T细胞，从而增强抗肿瘤免疫应答。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先使用多中心随机Ⅲ期临床试验NeoTRIP的280例患者基线活检样本；其次采用成像质谱流式技术（IMC）对福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）组织进行43种蛋白的空间表达分析；最后通过半监督聚类方法进行细胞表型鉴定，并使用逻辑回归分析统计tsMHC-II表达与pCR的关联性。

肿瘤特异性MHC-II表达预测ICI获益

研究人员对220例基线FFPE样本进行IMC分析，其中109例来自单纯化疗组，111例来自化疗联合免疫治疗组。使用5%肿瘤细胞阳性截断值，发现41%的乳腺癌患者表达≥5%的MHC-II，两组间无显著差异。该截断值在免疫治疗组中显示预测价值，而在单纯化疗组中无预测作用。

使用80百分位探索性截断值后，tsMHC-II的预测能力进一步增强。17.4%的单纯化疗组和22.5%的联合治疗组患者为tsMHC-II阳性。在联合治疗组中，tsMHC-II阳性与pCR率显著相关，且治疗组与生物标志物状态之间存在显著交互作用。受试者工作特征曲线分析显示，联合治疗组在不同截断点下的曲线下面积均优于单纯化疗组。

讨论

本研究在随机对照Ⅲ期试验中验证了tsMHC-II对早期TNBC免疫治疗疗效的预测价值。与既往研究使用的免疫组化、免疫荧光或反向蛋白阵列方法相比，IMC技术具有更高灵敏度，这可能解释了为何需要调整截断值来界定阳性患者。

与TILs和PD-L1等生物标志物不同，tsMHC-II显示出特异性预测免疫治疗获益的能力，而非单纯的预后价值或化疗预测价值。这种特异性使其更适合用于免疫治疗患者的筛选。当前研究的局限性包括使用atezolizumab和化疗方案与当前标准方案存在差异，以及缺乏无事件生存期数据用于转化研究。

tsMHC-II目前正在多项前瞻性Ⅲ期临床试验中作为计划内的整合生物标志物进行评估，包括TNBC辅助治疗 setting 的S1418试验（NCT02954874）和高风险ER⁺早期乳腺癌新辅助治疗 setting 的S2206试验（NCT06058377）。研究团队正致力于标准化tsMHC-II检测方法，以确定最实用的检测策略，在未来前瞻性研究中验证其临床效用。

研究结论表明，tsMHC-II表达与早期TNBC新辅助化疗免疫治疗的改善反应相关，可能成为治疗个体化的临床有用预测生物标志物。这一发现为实现TNBC精准免疫治疗提供了新方向，有望避免部分患者接受不必要的免疫治疗及其相关毒性，同时使可能获益的患者获得最佳治疗机会。