PTGDS在泛癌中的作用机制：肿瘤抑制与免疫调控的新视角及其在乳腺癌治疗中的转化潜力

本研究针对前列腺素D2合酶（PTGDS）在泛癌中的表达模式、预后价值及免疫调控功能尚不明确的问题，通过多组学数据分析结合实验验证，系统揭示了PTGDS在多数癌症中作为抑癌基因的作用机制。研究发现PTGDS低表达与乳腺癌不良预后相关，其过表达可抑制肿瘤增殖并增强CD8+ T细胞活性，联合抗PD-L1治疗显著提升疗效，为肿瘤免疫治疗提供了新型生物标志物和联合治疗策略。

　　

癌症作为全球重大公共卫生问题，每年新发病例和死亡人数持续上升，其中乳腺癌（BRCA）在女性中的发病率位居首位（占全球病例11.5%）。尽管免疫检查点抑制剂（ICI）疗法显著改变了多种肿瘤的治疗格局，但患者响应率差异巨大，迫切需要发现新的生物标志物来指导个体化免疫治疗。前列腺素D2合酶（PTGDS）作为脂质转运蛋白家族成员，兼具前列腺素代谢和脂质转运双重功能，但其在癌症中的作用存在争议：既有研究显示其在皮肤黑色素瘤（SKCM）和卵巢癌（OV）中高表达，又有报道称其在前列腺癌、肺癌和胃癌中低表达。这种矛盾提示PTGDS可能具有癌症类型依赖性的复杂调控功能，因此亟需通过泛癌分析系统揭示其表达规律、预后价值和免疫调控机制。

为回答这些问题，研究人员整合TCGA、GTEx等公共数据库的多组学数据，采用生物信息学分析结合体外实验和体内动物模型验证的策略。关键技术包括：泛癌表达谱与生存分析（TCGA/GEPIA2）、基因组变异分析（cBioPortal）、免疫浸润计算（CIBERSORT/ESTIMATE算法）、单细胞转录组分析（TISCH/SpatialDB数据库）、分子对接（Discovery Studio）以及乳腺癌细胞系功能实验（过表达、伤口愈合、Transwell assay）和免疫健全小鼠模型（4T1移植瘤联合抗PD-L1治疗）。

表达模式与预后分析

研究发现PTGDS在19种癌症组织中显著低表达，提示其可能作为抑癌基因发挥作用。在三阴性乳腺癌和Luminal B型乳腺癌中表达最低，且与患者不良预后相关。相反，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBC）和卵巢癌（OV）中呈现高表达。PTGDS表达与肿瘤分期显著相关：在膀胱尿路上皮癌（BLCA）和胃腺癌（STAD）中与分期正相关，而在肾乳头状细胞癌（KIRP）和肺腺癌（LUAD）中呈负相关。蛋白质水平分析进一步证实PTGDS在胶质母细胞瘤（GBM）、头颈鳞癌（HNSCC）和肾细胞癌（RCC）中下调。生存分析显示，PTGDS高表达与乳腺癌（BRCA）、宫颈癌（CESC）和低级别胶质瘤（LGG）的更好总体生存（OS）和无病生存（DFS）相关，但在肾透明细胞癌（KIRC）中与较低生存率相关。

基因组变异与免疫特征

PTGDS在食管腺癌（EAC）、卵巢癌和子宫内膜癌中具有高突变频率。拷贝数变异（CNV）分析显示，高PTGDS CNV组患者在宫颈癌（CESC）和胰腺癌（PAAD）中生存率更高。PTGDS与肿瘤突变负荷（TMB）和微卫星不稳定性（MSI）在多种癌症中呈显著负相关，提示其可能通过维持基因组稳定性发挥保护作用。此外，PTGDS与同源重组缺陷（HRD）和染色体倍性在胶质母细胞瘤、乳腺癌和胆管癌（CHOL）中负相关。在新抗原分析中，PTGDS与嗜铬细胞瘤（PCPG）的新抗原数量正相关，而与肾嫌色细胞癌（KICH）负相关。

DNA修复与表观调控

PTGDS表达与12种癌症的功能状态呈负相关，仅在肺腺癌（LUAD）中与DNA损伤修复功能正相关。在DNA损伤修复通路中，PTGDS与胶质瘤、视网膜母细胞瘤（RB）和葡萄膜黑色素瘤（UM）的修复功能负相关。实验证实PTGDS过表达导致DNA修复蛋白γ-H2AX和RAD51表达改变。在细胞干性方面，PTGDS与肝细胞癌（LIHC）和胶质母细胞瘤的干性负相关，而与甲状腺癌（THCA）正相关。甲基化分析显示PTGDS启动子甲基化与细胞毒性T淋巴细胞（CTL）浸润显著相关，高甲基化患者在胶质母细胞瘤和黑色素瘤中预后更好。RNA甲基化修饰（m6A、m5C、m1A）与PTGDS表达在多数癌症中负相关。

相互作用网络与功能富集

PTGDS与GPRC5B、LCNL1（脂钙蛋白样蛋白1）等蛋白相互作用，其中LCNL1在多数肿瘤中与PTGDS正相关性最强。PTGDS高表达与WNT、mTOR和p53/RB信号通路的异常变化负相关。共表达基因富集分析显示PTGDS主要参与脂质结合、跨膜转运和细胞表面受体信号通路。GSEA分析表明PTGDS在肝癌、结直肠癌和肾透明细胞癌中与特定信号通路密切关联。

免疫微环境与治疗预测

PTGDS与基质评分（Stromal Score）、免疫评分（Immune Score）和ESTIMATE评分在肺鳞癌（LUSC）、膀胱癌（BLCA）和乳腺癌中正相关。PTGDS表达与抑制性和刺激性免疫检查点均呈正相关。在乳腺癌免疫分型中，PTGDS在C2亚型（IFN-γ主导型）中表达最高，该亚型对免疫检查点抑制剂更敏感。PTGDS与趋化因子、受体和免疫刺激剂正相关，而与甲基化免疫刺激剂负相关。细胞因子处理实验显示，在乳腺癌细胞中TGF-β1下调PTGDS表达，而在黑色素瘤细胞中IFN-β、IFN-γ和TGF-β1上调其表达。

免疫细胞浸润与空间分布

PTGDS与B细胞和CD8⁺ T细胞浸润正相关，与树突状细胞和中性粒细胞负相关。进一步分析显示PTGDS与活化树突状细胞负相关，与静息树突状细胞正相关。空间转录组分析发现，在乳腺导管癌中PTGDS与树突状细胞标志物FCER1A空间分布高度重叠，而在三阴性乳腺癌中分布差异显著。单细胞表达谱证实PTGDS在树突状细胞和成纤维细胞中高表达。

T细胞调控机制

PTGDS与自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Treg）和癌症相关成纤维细胞（CAFs）浸润在乳腺癌中正相关。纯度校正分析显示PTGDS与CD8⁺ T细胞浸润具有最显著的正相关性。PTGDS启动子甲基化与CTL浸润在乳腺癌、白血病和神经母细胞瘤中显著相关，且高甲基化预示更好生存。

治疗响应与靶向药物

PTGDS表达水平可预测治疗响应：在卵巢癌和结肠癌（COAD）中，非响应者PTGDS表达较高；而在乳腺癌中，响应蒽环类和伊沙匹隆治疗的患者PTGDS表达更高（pCR AUC值0.7）。通过cMap筛选出30种靶向PTGDS的化合物，其中异维A酸、quizartinib等被鉴定为PTGDS抑制剂。分子对接显示伊立替康和硝卡马特与PTGDS成功对接（LibDockScore分别为97.41和93.18）。

实验验证功能机制

PTGDS过表达抑制乳腺癌细胞系（MDA-MB-231和HCC1806）的增殖、迁移和侵袭能力。伤口愈合和Transwell实验证实PTGDS显著降低细胞运动性。多色免疫荧光显示PTGDS高表达患者中CD8⁺ T细胞和CD20⁺ B细胞浸润增加。

体内治疗效应

在免疫健全BALB/c小鼠模型中，PTGDS过表达显著抑制4T1肿瘤生长，且与抗PD-L1抗体联用产生协同效应。流式细胞术分析显示PTGDS过表达和抗PD-L1治疗均增强CD8⁺ T细胞增殖和活化。

研究

研究结论表明PTGDS作为新型肿瘤抑制因子，通过调控DNA损伤修复、细胞干性和免疫微环境发挥多效性作用。其表达水平与免疫细胞浸润、检查点表达和治疗响应密切相关，特别是在乳腺癌中通过激活CD8⁺ T细胞增强抗PD-L1疗效。讨论部分强调PTGDS的功能双重性可能源于其微环境依赖性的时空特异性响应：在弥漫大B细胞淋巴瘤中通过MYH9介导的Wnt-β-catenin-STAT3轴促进增殖，而在肾细胞癌中通过CXCL12-CXCR4轴促进浆细胞浸润至三级淋巴结构（TLS）。研究局限性包括PTGDS表达的时空异质性需要空间转录组解析，以及靶向递送系统在实体瘤中的适应性不足。未来需开发纳米载体实现跨膜递送和微环境特异性释放，并建立基于ctDNA的动态监测标准。该研究为PTGDS作为预后生物标志物和免疫治疗靶点提供了全面证据，为肿瘤精准治疗提供了新思路。

该研究由南京医科大学第一附属医院乳腺外科、中国医学科学院肿瘤医院乳腺外科和安徽医科大学第二临床医学院等单位共同完成，发表于《npj Precision Oncology》（2025年9卷319期），获国家癌症中心青年基金（PY202429）和深圳市医学研究基金（D2402001）支持。