医护人员重复接种流感疫苗与自然感染对持久血清保护的效应：一项为期四年的队列研究

本研究针对流感疫苗免疫原性不足及重复接种对保护力的影响，通过4年追踪250名医护人员，发现自然感染或混合免疫对A/H3N2病毒诱导更高抗体反应，而重复接种相同病毒株超3次会削弱抗体应答。研究为优化流感疫苗接种策略提供了关键证据。

　　

流感疫苗接种仍是预防流感最有效的策略，但季节性流感病毒的快速进化迫使疫苗需要每年更新成分以匹配流行毒株。医护人员（Healthcare workers, HCWs）作为高风险人群，被优先推荐进行年度接种，然而欧洲的接种覆盖率平均仅为22%（2023/24赛季），这增加了医院内感染的风险。更复杂的是，重复年度接种是否会影响免疫保护，尤其是对A/H3N2病毒，目前仍存在争议。一些研究提示重复接种可能导致保护力下降，而另一些则未发现显著影响。此外，当前疫苗对A/H3N2的效果往往不理想，这与病毒抗原性快速变异、疫苗株选择与流行株不匹配、以及预存免疫等多种因素有关。因此，明确重复接种和自然感染对抗体反应的影响，对于优化疫苗接种策略和开发下一代流感疫苗具有重要意义。

针对这一问题，挪威卑尔根大学的研究团队在《npj Vaccines》上发表了一项历时四年的前瞻性研究，对250名医护人员进行了系统追踪。所有参与者均在2009年接种了AS03佐剂甲型H1N1pdm09（A/H1N1pdm09）大流行疫苗，并在2010/11至2013/14的四个流感季节中自愿选择是否接种三价季节性流感疫苗（Trivalent Influenza Vaccine, TIV）。研究通过频繁采集血清样本，利用血凝抑制（Hemagglutination Inhibition, HI）实验量化抗体水平，并依据血清转化（≥4倍抗体升高）定义自然感染，从而评估感染率、抗体持久性以及疫苗接种和感染后的免疫反应差异。

研究的主要技术方法包括：1）建立具有明确疫苗接种史的250人医护人员队列（共929人年随访）；2）采集2562份血清样本，包括接种者接种前后及未接种者年度季前样本；3）采用血凝抑制（HI）实验测定针对A/H1N1pdm09、A/H3N2和B型（Victoria和Yamagata谱系）病毒的抗体滴度；4）使用非线性回归和混合效应模型进行统计分析，评估抗体滴度与保护率的关系以及重复接种对抗体动态的影响。

高流感感染率存在于未接种疫苗的医护人员中

在159名至少一个季节未接种的医护人员中，48.4%（77/159）发生了自然感染（A/H1N1pdm09占19.5%，A/H3N2占17.6%，B型占30.2%），且在四个季节均未接种的64人中，感染率高达71.9%。感染与季前HI抗体滴度<40显著相关，确认了预存抗体对感染的保护作用。

预存HI抗体与保护作用相关

分析显示，当季前HI滴度达到一定水平时，感染率显著降低并进入平台期。例如，针对A/H1N1pdm09病毒的HI滴度为20时，感染率降低50%；而滴度≥40可提供79%的保护。这一结果通过多种感染定义标准验证，证实了HI抗体作为保护性相关指标的有效性。

感染诱导更高的A/H3N2特异性抗体 compared to vaccination

与首次接种TIV者相比，自然感染A/H3N2病毒后产生的抗体几何平均滴度（Geometric Mean Titre, GMT）更高（如PE09感染后111 vs. 疫苗接种28，p=0.001），且抗体持久性更强，感染后12个月GMT仍>40，而接种后则降至<40。然而，对A/H1N1pdm09和B型病毒，疫苗接种诱导的抗体反应反而更持久。

TIV提升血清保护性HI抗体，与既往接种史无关

无论既往是否接种，当前季节接种TIV均能有效提升抗体水平。重复接种者与首次接种者在抗体应答上无显著差异，表明疫苗具有普遍的加强效果。例外的是，在个别季节（如2013/14），当前仅接种者针对A/H1N1pdm09和B病毒的GMT高于连续接种者。

重复接种相同病毒株削弱抗体应答，更新疫苗株可改善免疫

对A/H1N1pdm09病毒（CA09株）重复接种5次后，基线抗体升高但峰值应答下降，抗体倍增倍数最低（第4、5次仅为2.1倍）。相反，疫苗株更新（如A/H3N2从PE09变为VI11）后，峰值抗体显著升高（150 vs. 82，p<0.001）。此外，重复接种增加了抗体持久性，如A/H1N1pdm09抗体半衰期从首次接种的2.5个月增至第3-5次的7.3-7.6个月（p<0.001）。

研究结论强调，年度流感疫苗接种能有效提升医护人员的血清保护水平，但重复接种相同病毒株超过三次可能削弱抗体应答，而更新疫苗株则能增强免疫反应。自然感染或混合免疫（感染+接种）对A/H3N2病毒诱导更高效价抗体，凸显了当前疫苗针对该亚型的免疫原性不足。这些发现支持继续推行医护人员年度接种政策，但呼吁开发免疫原性更优的下一代疫苗（如mRNA疫苗、佐剂疫苗或多价株疫苗），并建议在疫苗设计中考虑预存免疫和病毒印记（Imprinting）的影响。未来研究需结合B细胞和T细胞免疫评价，以更全面评估疫苗保护效果。