长寿相关基因变异BPIFB4LAV可改善早衰症小鼠舒张功能障碍并揭示其心脏保护机制

本刊推荐：为应对HGPS（Hutchinson-Gilford早衰综合征）患者因LMNA突变导致的心血管功能衰退问题，研究团队开展了基于长寿相关基因变异LAV-BPIFB4的基因治疗研究。通过AAV9载体递送LAV-BPIFB4至早衰模型小鼠及HGPS患者成纤维细胞，发现该治疗可显著改善左心室舒张功能、减少心脏周血管纤维化并降低细胞衰老标志物p21/p53表达。该研究为延缓早衰症心血管病变提供了新型治疗策略。

　　

在人类追求健康长寿的征程中， Hutchinson-Gilford早衰综合征（HGPS）作为一种罕见的遗传性疾病，以其惊人的加速衰老现象持续挑战着医学界。这种疾病通常由LMNA基因突变引发，导致核纤层蛋白A/C（Lamin A/C）的异常剪接，产生一种称为progerin的毒性蛋白。Progerin在细胞核内逐渐积累，破坏核膜结构完整性，进而引发全身性早衰症状。患者不仅呈现典型的面部特征改变、皮肤皱缩和脱发，更早死于动脉粥样硬化、心肌梗死等心血管并发症，平均寿命仅13岁左右。2024年10月，针对progerin积累的Lonafarnib与Properinin联合疗法进入临床试验阶段，但疗效仍有局限。意大利超长寿人群中发现的长寿相关变异（longevity-associated variant, LAV）基因BPIFB4，为对抗早衰提供了新的研究方向。

本研究采用多学科交叉方法，主要技术包括：使用表达LAV-BPIFB4的腺相关病毒血清型9（AAV9）载体进行体内基因治疗；通过三维超声心动图评估小鼠心脏功能；采用免疫组化、Western blot和RT-qPCR分析分子表达；利用来自Progeria Research Foundation的HGPS患者成纤维细胞系进行体外功能验证。

a Progeria mice exhibit early cardiac diastolic dysfunction, which is attenuated by AAV9-LAV-BPIFB4 gene transfer

通过三维超声心动图检测发现，26周龄早衰模型小鼠出现左心室舒张功能障碍，表现为E/A比值下降和E/E′比值升高，而收缩功能保持正常。AAV9介导的LAV-BPIFB4单次腹腔注射治疗后，舒张功能参数显著改善，但未影响收缩功能或左心室质量。

b Treatment with AAV9-LAV-BPIFB4 reduces cardiac perivascular fibrosis and improves cardiac microvasculature in progeria mice

组织学分析显示，治疗组小鼠心脏周血管纤维化显著减少，冠状动脉微血管密度和平滑肌细胞覆盖度增加，p16与p21阳性衰老细胞数量下降，但间质纤维化未明显改善。

c HGPS patient fibroblasts exhibit downregulation of endogenous BPIFB4 expression, activation of typical myofibroblast genes and increased senescence

HGPS患者成纤维细胞中BPIFB4表达显著下调，同时钙结合蛋白1（CNN1）、α-平滑肌肌动蛋白（ACTA2）和外调节蛋白（EREG）等促纤维化标志物表达上升，β-半乳糖苷酶活性升高显示细胞衰老加剧。

d Ectopic expression of LAV-BPIFB4 normalizes HGPS patient fibroblasts

通过慢病毒感染或质粒转染引入LAV-BPIFB4后，HGPS成纤维细胞的衰老表型得到逆转，p53和p21蛋白水平下降，EREG的mRNA和蛋白分泌减少，且这些变化不依赖于progerin的积累。

研究表明，LAV-BPIFB4可能通过调控p53–p21和p16信号轴减轻细胞衰老，并通过EREG–表皮生长因子受体（EGFR）通路调节早期纤维化信号。该基因还可能与核仁RNA结合蛋白形成复合物，影响核糖体组装、DNA转录和端粒维护等功能，从而在LMNA突变的下游发挥治疗作用。

该研究首次证实超长寿相关基因变异LAV-BPIFB4可改善HGPS中的心脏舒张功能不全和纤维化进程，为延缓心血管衰老提供了新的基因治疗策略。其作用机制涉及多通路调控，不仅为早衰症治疗带来希望，也为理解健康衰老的分子基础提供了重要线索。