新型喹唑啉哌嗪磷酰二胺杂合物的设计与合成：作为强效DNA旋转酶抑制剂的抗菌评价

本刊推荐一项针对抗菌药物耐药性挑战的创新研究。研究人员设计并合成了一系列新型喹唑啉-哌嗪磷酰二胺杂合物(6a-g)，评估其作为DNA旋转酶抑制剂的抗菌及抗真菌活性。结果显示多个化合物（如6f、6g）的抑菌圈及最低抑菌浓度(MIC)优于标准药物阿莫克拉，分子对接证实其与DNA旋转酶(PDB ID: 1AB4)结合亲和力强于环丙沙星。该研究为开发新型抗菌药物提供了有前景的先导化合物，对解决耐药菌感染问题具有重要意义。

　　

抗菌药物耐药性(AMR)正成为全球公共卫生领域的重大危机。2019年，AMR直接导致127万人死亡，并对全球医疗系统和经济造成巨大压力。过度使用抗生素导致耐药菌株迅速出现，现有治疗方法效果日益减弱，开发具有新化学结构和作用机制的抗菌药物迫在眉睫。

在这一背景下，DNA旋转酶(DNA gyrase)作为细菌特有的关键酶，负责调节DNA的超螺旋状态，在细菌复制、转录和修复过程中起着至关重要的作用，成为抗菌药物开发的理想靶点。喹唑啉(Quinazoline)衍生物因其广泛的生物活性（包括抗菌、抗癌、抗病毒等）而备受关注，被称为药物设计中的“优势结构”。哌嗪(Piperazine)基团则因其独特的物理化学性质，能够提高药物的溶解性和生物利用度，被广泛应用于各类药物中。磷酰二胺(Phosphorodiamidate)基团则能增强药物的靶点特异性和生物活性。

基于这些认识，印度Sri Venkateswara大学的研究团队在《Scientific Reports》上发表了一项创新研究，他们设计并合成了一系列新型喹唑啉-哌嗪磷酰二胺杂合物(6a-g)，并系统评估了其抗菌和抗真菌活性。研究人员采用多步合成法，首先通过6-溴-2,4-二氯喹唑啉(1)与吗啉的亲核取代反应得到中间体2，再与哌嗪反应得到关键中间体3，最后与各种胺类反应得到目标化合物6a-g。所有化合物均通过FT-IR、¹H-NMR、¹³C-NMR、³¹P-NMR、质谱和元素分析进行了充分表征。

关键技术方法：研究采用多步有机合成法构建目标化合物；通过琼脂扩散法测定抑菌圈(ZOI)；使用Mueller Hinton肉汤法测定最低抑菌浓度(MIC)；采用分子对接技术(MOE软件)分析化合物与DNA旋转酶(PDB ID: 1AB4)的相互作用；利用QikProp进行计算机ADMET预测。

抗菌活性

通过琼脂扩散法和最低抑菌浓度(MIC)测定，研究人员评估了化合物6a-g对革兰氏阳性菌（金黄色葡萄球菌和铜绿假单胞菌）和革兰氏阴性菌（大肠杆菌和肺炎克雷伯菌）的抗菌活性。结果表明，化合物6f、6g、6a和6c表现出显著的抗菌活性，其抑菌圈大小优于标准药物阿莫克拉。特别是化合物6g(硫吗啉取代)对所有测试菌株均显示出最低的MIC值(2.5-5μg/mL)，表明其具有极高的抗菌效力。

抗真菌活性

研究还评估了部分化合物(6a、6c、6e、6f和6g)对黑曲霉和Penicillium spinulosum两种真菌的抑制活性。结果显示，化合物6f(吲哚-3-乙胺取代)、6g(硫吗啉取代)和6c(哌啶酮取代)表现出最强的抗真菌效果，其抑菌圈大小甚至优于标准药物氟康唑。结构-活性关系分析表明，具有刚性平面结构的取代基（如哌啶酮和硫吗啉）能够增强化合物与真菌细胞膜和靶酶的结合能力。

分子对接分析

分子对接研究表明，所有合成化合物与DNA旋转酶(PDB ID: 1AB4)均显示出良好的结合亲和力。其中，化合物6f和6a的结合得分最高（分别为-7.57和-7.30 kcal/mol），甚至优于标准抗生素环丙沙星(-5.10 kcal/mol)。这些化合物与酶活性位点的关键氨基酸残基（如GLN 94、ALA 117、ASP 87等）形成氢键、范德华力和π-氢相互作用，揭示了其潜在的作用机制。

ADMET预测

计算机ADMET预测显示，大多数目标化合物满足中枢神经系统(CNS)活性药物的类药特性，具有良好的人口服吸收率(约100%)和细胞膜渗透性。虽然部分化合物(如6f)显示出较高的脂溶性和潜在的心脏毒性风险，但总体上这些化合物具有良好的药代动力学特性。

本研究成功设计并合成了一系列新型喹唑啉-哌嗪磷酰二胺杂合物，并证实其具有显著的抗菌和抗真菌活性。特别是化合物6g(硫吗啉取代)和6f(吲哚-3-乙胺取代)表现出最强的抗菌活性，其MIC值低至2.5μg/mL。分子对接研究揭示了这些化合物与DNA旋转酶的强结合亲和力，为其作用机制提供了结构基础。ADMET预测表明这些化合物具有良好的类药特性。该研究不仅为开发新型抗菌药物提供了有前景的先导化合物，也为进一步优化化合物结构、提高抗菌活性和降低毒性指明了方向。这些发现对解决日益严重的抗菌药物耐药性问题具有重要意义，为开发下一代抗菌药物奠定了坚实基础。