GnRH拮抗剂方案与长效GnRH激动剂方案对IVF/ICSI妊娠结局影响的回顾性队列研究

本刊推荐：本研究通过回顾性队列分析（n=575）对比GnRH拮抗剂方案与长效GnRH激动剂方案在IVF/ICSI中的妊娠结局。结果显示两组在生化妊娠率、临床妊娠率、异常妊娠率及流产率上无显著差异，虽初始单变量分析显示拮抗剂方案活产率较低（p=0.009），但经多变量调整后差异消失（OR:0.757, 95%CI:0.392–1.460），表明两种方案在妊娠结局上具有等效性，为临床个体化促排卵方案选择提供重要依据。

　　

研究背景与意义

不孕症定义为规律无保护性生活1年后未获得临床妊娠，全球育龄夫妇中受影响比例达8-12%。辅助生殖技术（ART）的发展为超过60%的年轻夫妇解决了生育难题，其中体外受精（IVF）和卵胞浆内单精子注射（ICSI）已成为核心治疗手段。控制性卵巢刺激（COS）方案是改善IVF/ICSI妊娠率的关键环节，目前最常用的两种方案分别为促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案和长效GnRH激动剂方案。前者因能缩短刺激时间、降低卵巢过度刺激综合征（OHSS）风险并改善子宫腺肌症和子宫内膜异位症病情而被广泛使用；后者在中国被视为主流方案，因其可改善子宫内膜容受性并提高新鲜周期临床妊娠率。然而，既往关于两种方案活产率的研究结论存在矛盾，因此明确最佳治疗方案对不孕症患者具有重要意义。

研究方法与人群

本研究为回顾性队列研究，纳入2021年1月至2022年12月期间在某院接受首次IVF/ICSI治疗的原发性不孕女性575例，其中GnRH拮抗剂组501例，长效GnRH激动剂组74例。所有患者均接受冻融胚胎移植。排除标准包括子宫畸形、宫内病变、输卵管积水、多囊卵巢综合征（PCOS）、未控制的系统性疾病、子宫内膜异位症、子宫腺肌症、盆腔炎症性疾病、父母染色体核型异常、继发性不孕及数据不全者。卵巢刺激方案根据患者年龄、体重指数（BMI）、窦卵泡计数和月经周期状况选择。

治疗方案细节

长效GnRH激动剂方案：在月经周期第2-5天皮下注射长效GnRH激动剂（3.75 mg）≥1次。若注射30天后子宫前后径≥70 mm，则进行第二次注射。当子宫内膜厚度≤5 mm、血清雌二醇（E₂）≤50 pg/mL且黄体生成素（LH）≤5 IU/L时，开始使用促性腺激素（150-300 IU/天）进行卵巢刺激。

GnRH拮抗剂方案：在月经周期第2-4天启动促性腺激素（150-300 IU/天），剂量根据年龄、BMI和卵巢储备调整。当至少1个卵泡平均直径＞12-14 mm时，添加GnRH拮抗剂（0.25 mg/天）直至触发日。通过阴道超声监测卵泡发育，当主导卵泡直径达18-20 mm时，肌注人绒毛膜促性腺激素（hCG）5000-10,000 IU触发排卵。

胚胎培养与移植

ICSI操作包括精子制备（洗涤去除精浆、体外获能）、超声引导下取卵、显微操作（精子固定后注入卵胞质）及胚胎培养。子宫内膜准备方案包括自然周期、促排卵周期和人工周期，其中80%患者采用人工周期方案：月经第2天起口服戊酸雌二醇（4 mg/天），监测至子宫内膜厚度≥8 mm时添加孕激素转化内膜，随后移植1-2枚胚胎。

结局定义与统计分析

主要结局包括生化妊娠（移植14天后血清β-hCG＞25 U/L）、临床妊娠（移植28-35天超声见孕囊、卵黄囊及原始心管搏动）、异常妊娠、流产（妊娠12周前或12-28周内终止）及活产率（首次移植后妊娠≥28周活婴分娩数/移植周期数）。分类变量用χ²检验，连续变量按分布采用t检验或Kruskal-Wallis检验，通过单变量和多变量逻辑回归分析计算比值比（OR）及95%置信区间（CI），以p<0.05为显著差异。

研究结果

基线特征显示两组在女性年龄（p=0.018）、受精方式（p=0.007）、治疗方案（p<0.001）、BMI（p=0.008）、不孕年限（p=0.042）、基础FSH（p=0.002）和基础LH（p<0.001）存在显著差异，而男性年龄、不孕原因、卵巢手术史、基础E₂、窦卵泡数、精子参数等无差异。促排卵特征中，两组在总促性腺激素用量、用药天数、hCG日子宫内膜厚度、成熟卵数、移植胚胎数及植入胚胎数无显著差异，但长效激动剂组的总FSH剂量（p=0.026）、hCG日E₂（p=0.007）、hCG日卵泡数（p=0.020）及总获卵数（p=0.019）更高。

妊娠结局单变量分析显示，长效激动剂组活产率显著高于拮抗剂组（p=0.009），而生化妊娠率（p=0.068）、临床妊娠率（p=0.424）、异常妊娠率（p=1.000）及流产率（p=0.495）无差异。逻辑回归未调整时，拮抗剂方案活产率较低（OR:0.501, 95%CI:0.305–0.824）；但调整混杂因素后，两组所有妊娠结局均无显著差异（活产率OR:0.757, 95%CI:0.392–1.460）。

讨论与启示

本研究发现在调整混杂因素后，两种方案在主要妊娠结局上无统计学差异，与Zhang等人在子宫腺肌症患者中的结论一致，但与Chen等人报道的长效激动剂方案活产率更优的结果不同。可能原因包括：长效激动剂方案通过消除促排卵过程中LH波动提升稳定性；拮抗剂方案可能增加LH不稳定性，进而影响妊娠率；此外，激动剂长期使用（3-6个月）对重度子宫内膜异位症患者有益。本研究优势在于采用多变量调整控制混杂，但存在回顾性设计的固有局限，如选择偏倚（拮抗剂组年龄更大）、方案选择基于卵巢储备及BMI（已知影响卵巢反应），且未考虑辅助治疗的影响。此外，因长效激动剂组样本量小，未进行新鲜/冻融周期亚组分析。

结论与展望

研究表明，长效GnRH激动剂方案虽在粗分析中显示活产率优势，但经多因素校正后与GnRH拮抗剂方案在妊娠结局上无显著差异。两种方案均可作为原发性不孕患者IVF/ICSI的可行选择，临床决策应基于患者个体特征。未来需开展大规模前瞻性研究进一步验证。