友谊压力与表观遗传衰老加速：美国中年人群体中的人际关系压力特异性研究

本研究发现，在中年人群中，友谊压力（friendship strain）与表观遗传衰老加速显著相关，而婚姻、伴侣及家庭压力则未见显著关联。研究采用新一代衰老标志物DunedinPACE与GrimAge2，揭示了人际关系压力对生物衰老的域特异性影响，为理解社会心理因素影响健康老化的机制提供了重要证据。

　　

背景与目标

慢性人际压力已被确认为健康的社会决定因素，越来越多的证据表明其与一系列不良健康结局相关，包括抑郁、心血管疾病和免疫功能紊乱。在成年人中，社会关系的质量，特别是与浪漫伴侣、家庭成员和亲密朋友的关系，与晚年发病率、死亡率和认知衰退有关。这些关联可能由慢性心理社会压力驱动，其通过持续激活应激响应生理系统加速基本生物衰老过程。

在生理水平上，人际压力可能触发下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统的激活，导致糖皮质激素和儿茶酚胺的 prolonged 升高。随着时间的推移，这种持续激活促进一系列 detrimental 效应，包括 systemic 炎症、氧化应激和免疫失调。这些过程共同导致生理失调，从而驱动细胞衰老。表观遗传研究的最新进展提供了强大的新工具，通过基于DNA甲基化的衰老生物标志物（通常称为“表观遗传时钟”）来量化这些效应。

在这些下一代生物标志物中，最先进的是DunedinPACE和GrimAge²，它们反映了不同的表观遗传衰老方法。特别是，DunedinPACE是通过追踪纵向个体内生理衰退（例如心血管、代谢和免疫系统失调）来量化衰老速度而开发的。相比之下，GrimAge²使用DNA甲基化替代血浆蛋白（例如ADM、B2M、Cystatin-C）来预测死亡风险。这种 methodological 区别解释了它们的 differential 敏感性；DunedinPACE与认知衰退、痴呆、慢性疾病发病率（例如心肌梗死和中风）以及早期死亡率等结局相关，而GrimAge²在全因死亡率和年龄相关结局（如冠心病和肺功能受损）方面表现出强大的预测能力，其性能优于早期版本的表观遗传时钟。

除了预测能力之外，DunedinPACE和GrimAge²还因其对社会暴露，特别是心理社会应激源的敏感性而得到认可。例如，与报告较低水平歧视的个体相比，报告较高水平歧视的个体表现出更快的表观遗传衰老（通过DunedinPACE和GrimAge²测量）。这些关联对于DunedinPACE尤其稳健。类似地，童年创伤暴露与更快的GrimAge加速相关。尽管有大量证据将早期生活逆境和其他心理社会应激源与加速的表观遗传衰老联系起来，但很少有研究考察成年期关系应激源的作用，特别是在大型、基于人群的样本中。现有文献主要关注婚姻质量或伴侣压力，常常 overlook 发生在其他重要关系背景（如家庭或友谊网络）中的压力的潜在累积和 domain-specific 效应。这代表了科学文献中的一个 significant gap，因为跨多个关系领域的负面互动可能通过 distinct 或 overlapping 途径独立地，或许协同地 contribute to 加速生物衰老。

Rentscher等人的 recent work 已经开始使用健康与退休研究数据 address this gap，并分析了老年人跨关系（配偶、子女、家庭、朋友）的复合支持/压力评分。他们发现，较低的支持和较高的压力都预测了加速的表观遗传衰老（即DunedinPACE/GrimAge），独立于社会人口统计学和行为因素。虽然这些发现强调了关系质量对晚年生物衰老的重要性，但在包括中年成年人在内的更广泛年龄范围的队列中检查这些关联将 enhance 这些观察结果的普遍性。此外，原始研究仅评估了压力的存在或 absence。为了实现更具信息性的剂量反应理解，了解社会压力如何影响表观遗传衰老，研究应优先评估这些负面社会暴露的定量水平或累积负担。在此基础上，我们使用 domain-specific 的关系压力测量（婚姻风险、伴侣压力、家庭压力、友谊压力）和下一代表观遗传时钟（DunedinPACE和GrimAge²）检查了美国中年研究（MIDUS）中的关系压力和表观遗传衰老，这些时钟对 distinct 衰老过程具有 enhanced 敏感性。为了确保广泛的普遍性，我们优先考虑广泛适用于我们研究人群的关系压力源，特别是那些涉及家庭和朋友的压力源，作为我们的主要暴露。婚姻和浪漫伴侣压力作为次要暴露进行检查，使我们能够评估类似的关联是否延伸到这个关系背景。这种方法使我们能够（a） disentangle 跨关系领域的独特压力源关联，以及（b）检查衰老速度（DunedinPACE）和死亡率相关衰老（GrimAge²），这两个 distinct 但 complementary 的表观遗传生物标志物，以提供更 nuanced 的理解，了解关系压力源如何影响生物衰老的不同方面。

研究设计与方法

研究设计与设置

我们分析了来自MIDUS的数据，这是一个全国性的健康队列，研究对象是25-74岁的讲英语、非机构化的美国成年人。MIDUS包括几个阶段。原始队列（n = 7,108）是在1995-1996年间使用随机数字拨号招募的。在第二波期间，MIDUS通过从威斯康星州密尔沃基招募额外的592名参与者来增强非裔美国人的代表性。在2011-2014年间，启动了MIDUS更新研究，以补充原始队列，招募了4,085名新的成年参与者。这个更新样本包括来自威斯康星州密尔沃基的508名非裔美国成年人。

来自两个MIDUS队列的参与者子集参加了后续生物标志物项目：来自原始队列的MIDUS生物标志物项目（2004-2009年；n = 1,255）和来自更新队列的MIDUS更新生物标志物研究（2012-2016年；n = 863）。在2,118名生物标志物参与者中，1,310人有可用的DNA甲基化表观遗传年龄评分。这些参与者在为期2天的诊所访问中完成了全面的健康评估，收集了各种生物指标。所有参与者都提供了知情同意。完整的MIDUS研究方案已在别处详细说明，并获得了威斯康星大学机构审查委员会的批准。纽约大学机构审查委员会将我们的二次分析归类为免审。当前的调查遵循了加强流行病学观察性研究报告指南。

DNA甲基化表观遗传年龄加速

在诊所访问的第二天，收集了全血样本并冷冻储存。随后提取基因组DNA，并在使用Illumina甲基化EPIC微阵列进行全基因组DNA甲基化分析之前评估产量和完整性。使用minfi R包中实施的noob背景校正方法处理原始甲基化强度数据，以减少技术变异。产生的beta值——表示每个CpG位点的估计甲基化百分比——被归一化并映射到Illumina甲基化450K微阵列上发现的CpG探针，以与现有的表观遗传年龄算法保持一致。应用了标准质量控制程序，包括探针检测p值、样本检出率、性别一致性和与参考甲基化谱的比较；所有样本都通过了质量控制阈值。使用已发布的GrimAge²和DunedinPACE算法计算处理后的甲基化值，两者都产生表观遗传年龄加速的测量值。MIDUS中可用的其他表观遗传时钟（例如Horvath, Hannum）主要估计 chronological 年龄。因此，我们选择了DunedinPACE和GrimAge²，因为它们的设计旨在捕捉与发病率和死亡率相关的生物衰老过程，这与我们关于心理社会压力如何与长期健康结局相关的兴趣相一致。分数被标准化（z分数：平均值=0，标准差=1）用于分析。

关系压力

家庭压力：我们使用四个项目来评估家庭压力。参与者被问到“想到你的家庭成员，不包括你的配偶/伴侣，他们（1）是否经常对你要求太多？（2）是否经常批评你？（3）是否在你指望他们的时候让你失望？（4）是否让你心烦？”回答选项范围从（1）从不 到（4）经常，并取平均值，使得更高的分数表示更大的家庭压力（Cronbach's α = 0.80）。

朋友压力：四个项目测量朋友压力：（1）“你的朋友是否经常对你要求太多？”（2）“他们是否经常批评你？”（3）“他们是否经常在你指望他们的时候让你失望？”（4）“他们是否经常让你心烦？”回答选项范围从（1）从不 到（4）经常，并取平均值，使得更高的分数表示更高的朋友压力（Cronbach's α = 0.80）。

婚姻风险：5项婚姻风险量表测量婚姻风险。问卷询问受访者：（1）“在过去一年中，你有多经常认为你们的关系可能出了问题？”（2）“预测关系中会发生什么总是很难，但现实地说，你认为你和你的伴侣最终分手的可能性有多大？”（3）“你和你的配偶或伴侣在以下问题上有多少分歧？”（3a）“金钱问题，例如花多少、存多少或投资多少。”（3b）“家务，例如需要做什么和谁来做。”（3c）“休闲时间活动，例如做什么和与谁一起。”第一个问题的回答选项范围从（1）从不 到（5）总是；第二个问题从（1）完全不可能 到（4）非常可能；第三个问题从（1）完全没有 到（4）很多。我们对分数求和，使得更高的值表示更大的婚姻风险（Cronbach's α = 0.84）。未婚个体被分配每个项目的最低值，与先前研究中使用的评分系统保持一致。

配偶/伴侣压力：六个项目评估配偶/伴侣压力：（1）“你的配偶或伴侣是否经常对你要求太多？”（2）“他或她是否经常与你争吵？”（3）“他或她是否经常让你感到紧张？”（4）“他或她是否经常批评你？”（5）“他或她是否经常在你指望他或她的时候让你失望？”（6）“他或她是否经常让你心烦？”回答选项范围从（1）从不 到（4）经常，并取平均值，使得更高的分数反映更高的配偶/伴侣压力（Cronbach's α = 0.87）。与婚姻风险测量类似，未婚个体被分配每个配偶/伴侣压力项目的最低值，与先前研究中使用的评分系统保持一致。所有关系压力测量都被标准化为z分数（平均值=0，标准差=1）。

协变量

我们控制了几个社会人口统计学特征和健康行为。社会人口统计学因素包括年龄（连续测量）、性别（男性 vs. 女性）、种族/民族（非西班牙裔白人、非西班牙裔黑人、西班牙裔、非西班牙裔其他）、教育程度（高中或以下、一些大学/副学士学位、大学学位或更高）、家庭年收入（<50,000,50,000 to 100,000,100,000+）和婚姻状况（已婚、离婚/分居/丧偶、从未结婚）。健康行为包括吸烟状况（从不、过去、现在）、饮酒量（从不、<1天/周、1-2天/周、3+天/周）和体重指数（BMI，连续测量）。

分析策略

我们使用计数和百分比描述分类变量的样本特征，使用均值和标准差描述连续测量。计算零阶相关以评估关系压力领域之间的相互关系。为了检查关系压力领域与表观遗传衰老之间的关联，我们进行了一系列线性回归模型，以GrimAge²和DunedinPACE为结局。主要分析侧重于家庭压力和朋友压力作为暴露。对于每个暴露-结局组合，我们拟合了三个模型：模型1将表观遗传年龄结局表示为关系压力测量的线性函数（未调整模型）；模型2控制了社会人口统计学特征；模型3进一步控制了健康行为。次要分析使用婚姻风险和配偶/伴侣压力作为暴露，重复了这种建模方法。回归系数被解释为关系压力测量每增加一个标准差，表观遗传年龄结局的标准差变化。

我们进行了一项探索性分析，以调查所有四个关系压力领域的累积暴露是否与每个表观遗传年龄结局相关。对于此分析，我们将四个标准化的关系压力测量（家庭压力、朋友压力、婚姻风险和配偶/伴侣压力）相加以创建累积压力评分，随后将其标准化（平均值=0，标准差=1）以与个体领域分析保持一致。所有统计分析均使用R版本4.4.3进行。统计显著性评估为双侧p < .05。

为了处理缺失数据，我们使用了链式方程的多变量插补，使用了mice R包。对于连续测量（BMI、关系压力测量和GrimAge²），我们使用了预测均值匹配。分类变量根据其结构需要不同的方法：无序类别的多项逻辑回归（种族/民族和婚姻状况）和有序类别的序数逻辑回归（教育程度和家庭年收入）。遵循Rubin规则，我们通过插补生成了10个完整的数据集，并汇集了所有数据集的回归分析结果以获得最终估计值。

结果

描述性统计

在1,310名参与者中（平均年龄51岁，标准差13），55%为女性，67%为非西班牙裔白人，59%已婚。关系领域之间的零阶相关显示，主要暴露领域（家庭和朋友压力）显示出中等正相关（r = 0.44），次要暴露领域（婚姻风险和配偶/伴侣压力）高度相关（r = 0.84）。主要和次要暴露之间的跨领域相关性很小。

主要分析

主要分析显示，更大的朋友压力 consistently 与根据GrimAge²和DunedinPACE指标的表观遗传衰老变化相关。在未调整模型（模型1）中，朋友压力增加1-SD与GrimAge²评分降低0.06 SD相关（95% CI: -0.11 to -0.01, p = 0.037），与DunedinPACE评分增加0.12 SD相关（95% CI: 0.07 to 0.17, p < 0.001）。调整社会人口统计学因素后（模型2），关联为GrimAge²增加0.06 SD（95% CI: 0.03 to 0.08, p < 0.001），DunedinPACE增加0.08 SD（95% CI: 0.04 to 0.13, p = 0.001）。当额外控制健康行为时（模型3），这些关联的幅度减弱：GrimAge²（增加0.03 SD, 95% CI: 0.01 to 0.05, p = 0.003）和DunedinPACE（增加0.05 SD, 95% CI: 0.01 to 0.09, p = 0.030）。补充分析并未表明这些关联因性别或家庭年收入而有显著变化。在考虑了健康行为后，我们没有发现证据表明家庭压力与任一表观遗传衰老测量值显著相关。

次要分析

次要分析检查了其他关系压力测量与表观遗传衰老之间的关联。较高的婚姻风险与较低的GrimAge²（降低0.08 SD, 95% CI: -0.14 to -0.03, p = 0.003）和较低的DunedinPACE（降低0.13 SD, 95% CI: -0.19 to -0.08, p < 0.001）显著相关。然而，这些关联在模型2中调整社会人口统计学因素后减弱至不显著（GrimAge²: 增加0.03 SD, 95% CI: -0.01 to 0.06, p = 0.087; DunedinPACE: 增加0.04 SD, 95% CI: -0.03 to 0.10, p = 0.27），在模型3中调整健康行为后进一步减弱（GrimAge²: 变化0.00 SD, 95% CI: -0.02 to 0.03, p = 0.74; DunedinPACE: 降低0.01 SD, 95% CI: -0.06 to 0.05, p = 0.78）。类似地，配偶/伴侣压力在未调整模型中与DunedinPACE显示出显著的负相关（降低0.18 SD, 95% CI: -0.23 to -0.13, p < 0.001），但与GrimAge²无关（降低0.04 SD, 95% CI: -0.09 to 0.02, p = 0.17）。与社会人口统计学调整后（模型2），与DunedinPACE的关联 substantially 减少并变得不显著（降低0.02, 95% CI: -0.09 to 0.06, p = 0.68）。

代表跨领域总关系压力的累积压力，在未调整模型中与较低的GrimAge²显著相关（降低0.13 SD, 95% CI: -0.19 to -0.08, p < 0.001）。这种关联在调整社会人口统计学因素后 reversed 方向并变为正（增加0.05 SD, 95% CI: 0.02 to 0.08, p < 0.001），但在 fully 调整模型中不再显著（增加0.02 SD, 95% CI: -0.01 to 0.04, p = 0.12）。在健康行为调整后，累积压力与DunedinPACE没有显著相关。

讨论与启示

当前研究检查了中年成年人样本中多个关系压力领域与表观遗传衰老之间的关联。我们的研究结果显示，在调整社会人口统计学协变量和健康行为后，朋友压力仍然与通过GrimAge²和DunedinPACE测量的加速生物衰老显著相关。其他关系领域（包括家庭、婚姻和伴侣关系）的压力在 fully 调整模型中与表观遗传衰老没有显示出显著关联。

这些结果突出了友谊压力对中年期生物衰老过程的 distinctive 重要性。虽然现有文献主要强调浪漫和家庭关系的健康效应，但我们的研究结果显示，朋友压力可能在这个生命阶段对细胞衰老产生独特影响。我们的结果既与Rentscher等人的结果形成对比，又对其进行了扩展，后者发现老年人中多个领域的关系质量预测了加速衰老。虽然作者确定了与各种类型关系压力的显著关联，但我们在中年期仅观察到与朋友压力的显著关联。这种分歧可能反映了 developmental 差异，因为友谊在中年期可能扮演 particularly salient 的角色，与Rentscher等人检查的晚年生命阶段相比。此外，我们使用 advanced 下一代表观遗传时钟（GrimAge²和DunedinPACE）可能提供了对压力相关生物衰老的 greater 敏感性。然而，发现的差异也可能源于样本特征的 variation。

中年成年人对友谊压力的这种 particular 脆弱性可能源于几个心理社会因素。与家庭关系（通常是义务性的）不同，成年期的友谊通常是自愿的关系，对质量和互惠更敏感。这些关系的自愿性意味着紧张的朋友关系可能代表 particularly significant 压力源，因为它们通常涉及个人 actively 选择维持的关系中的冲突。此外，友谊 often 作为中年期情感支持、归属感和社会融合的重要来源，这是一个个人可能 navigating 多重角色转换（例如职业发展、养育青少年、照顾年迈父母）的时期。因此，当这些支持性关系变成压力而非支持的来源时，心理和生理后果可能 particularly severe。朋友压力与DunedinPACE和GrimAge²都相关的事实进一步强调了这种脆弱性，因为这些测量捕捉了生物衰老的不同维度。DunedinPACE反映了当前生理衰退的速度，捕捉了在临床疾病发展之前发生的器官系统完整性的渐进变化，而GrimAge²旨在基于与寿命相关的累积表观遗传改变来预测死亡风险。因此，与两个测量的关联 reinforce 了这样的观点，即友谊压力可能以多种方式影响衰老，影响当前衰退的速度和影响寿命的风险积累。

有趣的是，虽然婚姻风险和伴侣压力各自在未调整模型中与表观遗传衰老相关，但这些关联在考虑了社会人口统计学因素（如家庭年收入、教育程度和婚姻状况）后 substantially 减弱。这种减弱模式表明，这些类型的关系压力与生物衰老之间的 apparent 联系可能部分地被更广泛的社会健康决定因素所混淆。例如，经历经济困难的个体可能更 likely 经历跨多个关系领域的压力，同时面临其他加速生物衰老的压力源。这些发现与先前的研究一致，强调了 structural 因素在塑造整个生命过程中关系质量和健康结局方面的 fundamental 作用。

然而，应该注意到当前研究的几个局限性。首先，横断面设计排除了关于我们观察到的关联的方向性的因果推断。虽然关系压力加速生物衰老是 plausible 的，但生物衰老更快的个体也可能在他们的社会关系中经历更多压力，或者其他变量影响这两个过程也是可能的。因此，需要具有关系质量和表观遗传衰老重复测量的纵向研究来 disentangle 这些可能性。其次，关系压力是通过自我报告测量的，这可能受到报告偏差的影响。第三，尽管我们控制了几个重要的社会人口统计学和健康相关协变量，但可能还有其他未测量的混杂因素（例如童年逆境）可能影响了我们的结果。第四，虽然我们专注于特定类型的关系压力，但本研究未检查的其他形式的压力（例如邻里和/或工作场所压力）也可能 contribute to 表观遗传衰老。第五，由于MIDUS甲基化版本中缺乏可用数据，我们无法调整血细胞类型组成。这是一个重要的局限性，因为DNA甲基化谱是高度细胞类型特异性的，并且全血测量 inevitably 反映了白细胞亚型的 underlying 变异。这种变异会强烈影响表观遗传时钟估计。例如， na?ve CD8+ T细胞表现出比记忆T细胞亚群 markedly 更年轻的表观遗传年龄，这意味着与年龄相关的免疫转变（如免疫衰老）可能混淆心理社会压力与生物衰老之间的关联。更广泛地说，细胞类型异质性已被证明占个体间DNA甲基化变异的 substantial 部分， often 超过可归因于吸烟或年龄等暴露的方差。因此，缺乏对细胞组成的调整可能会 bias 关联或掩盖细胞内在的衰老信号。未来的研究应优先包括估计的细胞类型比例，通过基于参考的甲基化阵列反卷积或其他方法，以更好地从免疫细胞组成中分离出生物衰老效应。第六，虽然MIDUS样本在种族上是多样化的，但具有表观遗传衰老数据的子样本无法获得遗传主成分，限制了我们调整人群分层的能力。整合遗传和表观遗传数据的未来研究可能有助于澄清 ancestry-related 变异在多大程度上可能混淆社会压力与生物衰老之间的关联。最后，虽然MIDUS样本是多样化的，但我们的发现可能无法推广到更年轻或更年长的人群，或来自不同文化背景的个体，在这些背景下，各种关系类型的意义和重要性可能不同。

尽管存在这些局限性，我们的研究对不断增长的关于生物衰老的社会决定因素的文献做出了 several important 贡献。通过 simultaneously 检查多个关系压力领域，我们确定了友谊压力作为中年成年人加速表观遗传衰老的潜在独特相关因素。这一发现通过强调一个 understudied 关系背景（可能对中年健康和衰老 particularly relevant）扩展了我们对健康的社会决定因素的理解。未来的研究应建立在这些发现的基础上，通过检查将友谊压力与生物衰老联系起来的具体机制，以及这些关联的潜在调节因素。

结论

总体而言，当前研究对理解关系压力与生物衰老之间的关联做出了三个关键贡献。首先，我们证明了友谊压力在中年成年人中仍然与加速衰老显著相关，即使在全面调整了潜在的混杂因素之后。其次，我们的 domain-specific 方法 revealed，虽然婚姻、伴侣和家庭压力在未调整模型中与表观遗传衰老相关，但只有友谊压力在完全协变量调整后仍然显著，表明 particularly robust 的生物嵌入。第三，我们在此背景下的下一代表观遗传时钟的应用显示了GrimAge²和DunedinPACE对中年期心理社会压力源的响应性。未来的研究应检查将友谊压力与加速表观遗传衰老联系起来的行为和生理机制。

文章亮点

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  慢性人际压力假设通过社会和生理途径加速生物衰老。
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  本研究检查了中年成年人中 domain-specific 的关系压力源（婚姻风险、伴侣压力、家庭压力和友谊压力）与表观遗传衰老的关系。
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  在所有领域中，只有友谊压力与更快的表观遗传衰老相关，通过GrimAge²和DunedinPACE测量。
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  发现强调了同伴关系作为一个独特且未被充分认识的衰老生物学贡献者。

作者贡献

Mariana Rodrigues：概念化，调查，撰写（初稿）。Jemar R. Bather：概念化，方法论，形式分析，调查，监督，撰写（初稿），项目管理。Adolfo G. Cuevas：概念化，调查员，监督，撰写（评审与编辑），项目管理，资金获取。

披露声明

作者没有与任何组织或实体有任何相关的隶属关系或财务参与，这些组织或实体对稿件中讨论的主题或材料有财务利益或财务冲突。这包括就业、咨询、酬金、股票所有权或期权、专家证词、已获得或pending的赠款或专利，或版税。

审稿人披露

本手稿的同行审稿人没有需要披露的相关财务或其他关系。

写作声明

本手稿的制作过程中未使用写作援助。

研究的伦理行为

MIDUS研究方案获得了机构审查委员会的批准，所有参与者都提供了知情同意。本分析使用了去识别化的、公开可用的MIDUS数据，并被纽约大学机构审查委员会确定为豁免。

数据可用性声明

支持本研究结果的数据可在MIDUS Colectica门户网站上公开获取。

补充材料

本文的补充数据可以在线访问 https://doi.org/10.1080/17501911.2025.2568301

致谢

我们非常感谢审稿人和编辑团队花时间审阅我们的手稿并提供建设性意见。