凝血酶时间（TT）与纤维蛋白原（Fbg）联合前哨淋巴结阳性率预测乳腺癌1-2枚阳性SLN患者非前哨淋巴结转移的价值及临床意义

本研究深入探讨了在1-2枚前哨淋巴结（SLN）阳性的乳腺癌患者中，利用凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）及SLN阳性率等临床指标预测非前哨淋巴结（non-SLN）转移及肿瘤转移负荷（mLNs≥4）的潜力。研究通过对581例患者的多因素分析，建立了具有良好预测效能（AUC=0.712-0.773）的模型，为临床避免不必要的腋窝淋巴结清扫（ALND）和制定个体化辅助治疗方案提供了重要的循证依据。

　　

背景

乳腺癌（BC）是全球范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，其淋巴结转移状态是影响治疗决策和预后的关键因素。前哨淋巴结（SLN）是肿瘤腋窝转移的第一站，而临床上对于1-2枚SLN阳性的患者，是否存在非前哨淋巴结（non-SLN）转移是决定是否进行腋窝淋巴结清扫（ALND）的核心问题。不必要的ALND会带来上肢淋巴水肿等并发症，因此，寻找能够准确预测non-SLN转移的生物标志物至关重要。肿瘤与凝血系统的相互作用已被广泛认知，肿瘤细胞可通过多种机制激活凝血系统，而凝血异常也可能反过来影响肿瘤的进展和转移。本研究旨在探索凝血功能相关指标，如凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）以及SLN阳性率（转移SLN数目与检出SLN总数之比）在预测1-2枚阳性SLN患者non-SLN转移状态及转移负荷中的价值。

研究方法与对象

研究回顾性纳入了2018年1月至2022年12月期间在烟台毓璜顶医院首次住院的581例经病理确诊为SLN转移的乳腺癌患者。所有患者均通过免疫组化（IHC）明确诊断，并收集了其临床病理信息及术前血液标本检测结果。检测指标涵盖了全面的血液学参数，包括：使用全自动血液分析仪（XN-2000）检测的血细胞计数及相关指数，如红细胞计数（RBC）、平均红细胞体积（MCV）、单核细胞绝对值（Mono）、淋巴细胞百分比（Lymph%）等；使用生化分析仪（Alinity CI）检测的凝血功能指标，如活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶时间（TT）、纤维蛋白原（Fbg）、凝血酶原时间国际标准化比值（PT/INR）等。

患者首先根据阳性SLN数目分为三组：SLN 1阳性组、SLN 2阳性组以及SLN 1-2阳性合并组。每组再根据non-SLN状态（转移与非转移）进行亚组分析。统计分析采用SPSS 22.0软件进行。首先通过非配对t检验筛选出与non-SLN状态显著相关的临床指标，随后将显著指标（p<0.05）纳入单因素Logistic回归分析，最终将单因素分析中有意义的变量进一步纳入多因素Logistic回归分析，以确定独立的预测因素。利用受试者工作特征（ROC）曲线评估预测模型的效能，计算曲线下面积（AUC），并根据约登指数（Youden index = 灵敏度 + 特异度 - 1）确定最佳截断值。

研究结果

临床特征与non-SLN转移的相关性

在SLN 1-2阳性的总体患者中，与非转移组相比，non-SLN转移组的SLN阳性率、SLN总数以及SLN转移数目均显著更高。在凝血指标方面，转移组的TT和Fbg水平显著低于非转移组。此外，单核细胞绝对值（Mono）以及红细胞分布宽度CV与单核细胞百分比比值（CV/Mono%）在转移组中也显著降低。

在仅SLN 1阳性的患者中，除了SLN阳性率更高外，转移组的淋巴细胞/中性粒细胞比值（Lymph/Neut）、淋巴细胞/单核细胞比值（Lymph/Mono）和淋巴细胞百分比（Lymph%）更高；而单核细胞百分比（Mono%）、平均红细胞体积（MCV）、中性粒细胞计数（Neut）、APTT、PT/INR和Fbg水平则显著更低。

在SLN 2阳性的患者中，转移组的总SLN数目、中性粒细胞百分比（Neut%）、中性粒细胞/单核细胞比值（Neut/Mono）、中性粒细胞计数（Neut）和SLN阳性率更高；而RBC计数、淋巴细胞百分比（Lymph%）和TT水平则更低。

non-SLN转移的预测模型

通过多因素分析构建的预测模型显示：

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  对于SLN 1-2阳性患者，联合SLN阳性率、TT和Fbg三个指标，预测non-SLN转移的ROC AUC达到0.712（95% CI: 0.669–0.756），灵敏度为0.567，特异度为0.759。
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  对于SLN 1阳性患者，联合SLN阳性率和APTT的预测模型AUC为0.655（95% CI: 0.599–0.712）。
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  对于SLN 2阳性患者，联合总SLN数目、RBC计数和TT的预测模型展现出最高的预测效能，AUC高达0.773（95% CI: 0.699–0.847），灵敏度极佳（0.949），但特异度相对较低（0.458）。

转移负荷与临床指标的相关性

研究进一步分析了肿瘤转移负荷（以总转移淋巴结数mLNs是否≥4为界）与临床指标的关系。结果表明，在SLN 1-2阳性的患者中，SLN阳性率是预测高转移负荷（mLNs≥4）的显著因素，其ROC AUC为0.727（95% CI: 0.672–0.783）。在SLN 1阳性的患者中，SLN阳性率同样是一个有效的预测指标（AUC=0.693）。然而，在SLN 2阳性的患者中，虽观察到Fbg在高负荷组中显著降低，但未能通过最终的模型验证。其他指标如APTT、RBC和MCV等未见显著差异。

讨论

本研究首次系统性地揭示了凝血功能指标TT和Fbg，结合SLN阳性率，在预测1-2枚阳性SLN乳腺癌患者non-SLN转移中的重要作用。异常的凝血状态是癌症的常见特征，肿瘤可通过释放组织因子、癌性促凝物等方式激活凝血系统，而凝血过程的激活又可能参与调控肿瘤的恶性转化、血管生成和转移。TT反映了纤维蛋白原转化为纤维蛋白的速率，Fbg则是凝血过程中的关键底物，两者水平的变化可能间接反映了肿瘤相关的凝血亢进状态，并与肿瘤的侵袭行为相关联。

本研究结果与既往部分研究相呼应，如SLN阳性率>0.333与非SLN转移高风险相关。此外，本研究首次将APTT、RBC等指标纳入预测模型并证实其潜在价值。低RBC计数可能与肿瘤相关的慢性病贫血或营养状态有关，而APTT作为内源性凝血途径的常用筛查指标，其缩短可能提示存在高凝状态，与肿瘤进展和不良预后相关。

这些发现具有重要的临床意义。对于1-2枚SLN阳性的患者，术前通过常规血液检查获取TT、Fbg、APTT等指标，并结合SLNB病理结果计算的SLN阳性率，可以对non-SLN转移风险进行相对无创的评估。这有助于临床医生更精准地筛选出那些non-SLN转移低风险的患者，从而避免对其进行不必要的ALND，减少手术创伤和相关并发症，真正实现个体化、精准化的治疗。

结论与展望

本研究得出结论：SLN阳性率、凝血酶时间（TT）和纤维蛋白原（Fbg）水平的组合，可作为预测1-2枚阳性SLN乳腺癌患者发生non-SLN转移的潜在生物标志物。同时，SLN阳性率本身也是预测高水平转移负荷（mLNs≥4）的有效指标。

本研究的主要亮点在于：首次明确了TT和Fbg在预测non-SLN转移中的价值；为不同SLN阳性数目（1枚或2枚）的患者提供了差异化的预测模型组合；研究结果对临床决策具有直接的指导意义，有助于避免对低风险患者的过度治疗（ALND）。

未来的研究可进一步扩大样本量，进行多中心外部验证，以优化和固化预测模型的截断值。同时，深入探索TT、Fbg等凝血指标影响乳腺癌淋巴结转移的具体分子机制，将有助于发现新的治疗靶点，并为这一预测策略提供更坚实的理论基础。