免疫联合疗法对老年食管鳞癌患者的疗效及炎症标志物的预测作用

本研究探讨免疫检查点抑制剂（ICIs）联合放化疗在老年不可手术食管鳞癌（ESCC）患者中的疗效，证实其可显著延长无进展生存期（PFS），并揭示治疗后中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和预后营养指数（PNI）可作为预测免疫治疗反应的生物标志物，为个体化治疗策略提供依据。

　　

Abstract

本研究旨在评估免疫检查点抑制剂（ICIs）联合放化疗在老年不可手术食管鳞状细胞癌（ESCC）患者中的疗效，并探讨外周血炎症标志物的预后价值。通过回顾性分析124例患者的临床数据，发现ICI联合治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著延长（13.7个月 vs. 10.9个月），且免疫治疗是PFS的独立保护因素。治疗后中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）和预后营养指数（PNI）对免疫治疗组的预后具有预测价值。

1. 引言

食管癌是全球最具致死性的恶性肿瘤之一，尤其在亚洲负担沉重。2022年全球新发病例51.07万，死亡44.51万例。在中国，食管鳞癌（ESCC）占病例总数的90%，2022年新发22.4万例（占所有癌症的4.6%），死亡18.75万例。尽管与2020年相比发病率有所下降，但ESCC因进行性吞咽困难、治疗相关并发症和不良生存结局，仍是重大的公共卫生挑战。

超过70%的ESCC患者为老年（≥60岁），其中64.4%确诊时已处于晚期（III–IV期）。不可手术局部晚期ESCC的标准治疗——根治性放化疗（dCRT）的中位总生存期（OS）约为12个月，5年生存率低于20%。尽管放疗和化疗方案的进步提高了治疗精度，但老年患者常因毒性和高复发风险而面临挑战。

靶向PD-1/PD-L1的免疫检查点抑制剂（ICIs）革新了ESCC的治疗格局，在II/III期试验中展现出15–31个月的中位OS和超过25%的3年生存率。然而，免疫治疗反应的异质性要求可靠的生物标志物。目前的标志物如PD-L1表达和肿瘤突变负荷（TMB）存在实际应用限制，因此易于获取的外周血炎症指标受到关注。

炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、全身免疫炎症指数（SII）和预后营养指数（PNI）可反映免疫营养状态，并预测胃肠道癌症的结局。升高的NLR表明促炎性中性粒细胞活化和淋巴细胞抑制，而SII整合了中性粒细胞、血小板和淋巴细胞的动态。新兴证据表明这些标志物与ESCC预后相关。

本研究评估ICI联合疗法在老年不可手术ESCC患者中的疗效，并研究外周血炎症标志物的动态变化，以建立个性化治疗的预测模型。

2. 材料与方法

2.1. 研究人群

我们回顾性分析了2021年1月至2024年7月在安徽医科大学第二附属医院确诊的124例ESCC患者（≥60岁）。研究获得医院机构审查委员会批准（YX2024-223），遵循《赫尔辛基宣言》。

纳入标准包括病理确诊的ESCC、影像学可评估病灶、无放疗或化疗史、预期生存期至少3个月。排除标准包括非鳞状细胞组织学类型、复发性或继发性食管癌以及严重合并症如心血管或自身免疫性疾病。

2.2. 数据收集

收集人口统计学、临床和实验室数据，包括年龄、性别、体重指数（BMI）、吸烟和饮酒史、肿瘤位置和分期（AJCC第8版）、合并症、卡氏功能状态（KPS）评分和淋巴结转移。炎症标志物如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞-淋巴细胞比值（MLR）、全身免疫炎症指数（SII）、血小板免疫比值（PIV）和预后营养指数（PNI）根据治疗前和治疗后（2周期后）的血细胞计数计算。

2.3. 治疗与疗效评估

治疗方案根据美国国家综合癌症网络（NCCN）和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南个体化制定。放疗采用调强放射治疗（IMRT），剂量范围40至60 Gy，分次剂量1.8–2 Gy，每周5次。91例患者接受化疗，方案包括白蛋白结合型紫杉醇+铂类（n=41）、氟尿嘧啶+铂类（n=16）及其他（n=34）。63例患者接受PD-1/PD-L1抑制剂（如帕博利珠单抗、卡瑞利珠单抗、信迪利单抗）联合放疗和/或化疗的免疫治疗。治疗反应根据RECIST 1.1标准评估，并特别关注免疫检查点抑制剂治疗患者的假性进展。

2.4. 统计分析

数据使用SPSS 27.0分析。采用ROC曲线确定炎症标志物的最佳截断值。具体而言，测试变量（X）代表特定时间点外周血炎症标志物的值或比值，状态变量（Y）为二元事件，反映给定样本的生存时间是否超过相应治疗组的中位生存时间。生存差异通过Kaplan-Meier/log-rank检验评估。Cox回归识别独立预后因素。P值<0.05视为有统计学意义。

3. 结果

3.1. 人口统计学与临床特征

本研究纳入124例初治、局部晚期不可手术ESCC患者（≥60岁，病理确诊），均来自安徽医科大学第二附属医院。所有患者均接受放疗作为一线治疗。男女比例为3.3:1。免疫治疗方案包括帕博利珠单抗（n=2）、卡瑞利珠单抗（n=28）、特瑞普利单抗（n=3）、信迪利单抗（n=28）、替雷利珠单抗（n=1）和恩沃利单抗（n=1）。免疫治疗组（n=63）和非免疫治疗组（n=61）的基线特征（年龄、性别、BMI、吸烟/饮酒史、肿瘤位置、分期、KPS评分）无显著差异。

3.2. 疗效比较

截至最终随访（2024年9月20日），免疫治疗组的中位无进展生存期（PFS）显著长于非免疫治疗组（13.7个月，95% CI: 10.9–17.8 vs. 10.9个月，95% CI: 8.6–14.5；对数秩检验χ2=4.109，P=0.043）。单变量Cox回归显示免疫治疗是保护因素（HR=0.625，95% CI: 0.396–0.989，P=0.045），多变量调整后显著性保留（HR=0.610，95% CI: 0.372–0.998，P=0.049）。中段食管肿瘤相比上段/颈段肿瘤预后较差（HR=2.585，95% CI: 1.195–5.594，P=0.016），而远端肿瘤位置、性别、年龄、BMI、吸烟、合并症、淋巴结转移和化疗使用无预后影响。

3.3. 不良事件

不良事件根据CTCAE v5.0分级。常见不良事件包括贫血（79.4% vs. 80.0%）、白细胞减少（54.0% vs. 35.0%）、肺炎（31.7% vs. 40.0%）和食管炎（28.6% vs. 36.7%）。免疫治疗组白细胞减少发生率（54.0% vs. 35.0%）和严重程度（68.2% vs. 55.5%）更高，但白细胞减少不影响生存（HR=0.975，95% CI: 0.612–1.554，P=0.915）。其他事件（出血、疲劳、恶心、疼痛、转氨酶升高）无组间差异。4例免疫治疗患者出现毛细血管增生，可能与药物相关。

3级及以上不良事件中，白细胞减少最常见（13.7%），而其他3级及以上事件如食管炎（5.6%）、肺炎（4.8%）和贫血（4.0%）较少见。随访期间无治疗相关死亡（5级）发生。

3.4. 外周血炎症标志物的预测价值

在免疫治疗组，治疗后中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR，AUC=0.651）和预后营养指数（PNI，AUC=0.687）预测PFS，最佳截断值为NLR<2.40和PNI≥44.23。在非免疫治疗组，ΔPLR（血小板-淋巴细胞比值的变化）预测生存（AUC=0.654，截断值ΔPLR<1.78）。其他标志物（治疗前/后NLR、PLR、MLR、SII、PIV、PNI及ΔNLR/ΔMLR/ΔSII/ΔPIV/ΔPNI）在两组中均无预测价值。基线PNI值在免疫治疗组和非免疫治疗组间可比，无统计学差异。

4. 讨论

在中国，79.5%的ESCC患者年龄≥60岁，其中超过80%诊断时已处于晚期。然而，标准放化疗因合并症、免疫衰老和营养不良（本队列中72.3%患者基线PNI<45）而耐受性差，导致35%的治疗中止率。尽管放疗剂量递增至50.4 Gy未能改善生存且增加肺炎风险，但免疫治疗的整合为克服治疗限制提供了有前景的策略。

本回顾性研究证实，免疫治疗联合放化疗可显著延长老年不可手术ESCC患者的中位无进展生存期（13.7 vs. 10.9个月，P=0.043），且不增加严重不良事件。外周血炎症标志物的动态监测显示，治疗后NLR和PNI在免疫治疗组具有预后价值，ΔPLR在非免疫治疗组具有预后价值。这些发现凸显了免疫放化疗的临床可行性及易获取生物标志物在这一高风险人群中的预测效用。

从机制上讲，放疗通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤相关抗原和重塑免疫抑制微环境，与ICIs协同作用。PD-L1表达动态进一步调节这种协同作用——30%的ESCC肿瘤和40%的肿瘤浸润淋巴细胞呈现PD-L1阳性，提示其在T细胞耗竭和免疫激活中的双重作用。临床试验（KEYNOTE-590、ESCORT-1st）验证了ICIs在晚期ESCC中的生存获益，PD-L1阳性亚组的5年OS率翻倍。我们的数据与近期III期研究一致，显示免疫放化疗可降低毒性并延长PFS。

全身炎症反应标志物包括NLR和PNI，反映免疫营养状态并预测结局。我们的结果证实低NLR（<2.40）和高PNI（≥44.23）与改善的PFS相关，与 linking升高PIV/SII与死亡风险翻倍的荟萃分析一致。这些低成本生物标志物或在资源有限的环境中指导个性化治疗。

安全性方面，不良事件总体可控，与放化疗和免疫检查点抑制剂的已知毒性特征一致。尽管白细胞减少在免疫治疗组更常见，但多数为低级别，3级及以上事件发生率相对较低。严重事件如食管炎、肺炎和贫血仅见于小部分患者，无治疗相关死亡发生。这些发现表明添加免疫治疗未显著增加严重毒性风险，支持该方案在老年不可手术ESCC患者中的可行性。

本研究提供了若干新见解。我们特别关注老年（≥60岁）不可手术ESCC患者，这一人群因合并症、营养不良和有限治疗耐受性而在临床试验中代表性不足。我们的发现表明免疫治疗联合放化疗显著改善无进展生存期，且未显著增加严重毒性，支持其在这一脆弱群体中的可行性和安全性。此外，我们强调了简单易得的外周血标志物的预后价值：治疗后NLR和PNI在免疫治疗队列中具有预测性，而ΔPLR在非免疫治疗组中提供信息。这些结果表明常规血液学指标或可作为实用工具指导个性化免疫治疗，尤其在资源有限的临床环境中。

本研究存在若干局限性可能影响结果的解释和适用性。首先，回顾性单中心设计引入选择偏倚并限制外部有效性。临床特征、治疗方法和结局可能因机构和地区而异。其次，缺乏分子谱分析，特别是PD-L1表达和肿瘤突变负荷，限制了研究基于免疫治疗反应性分层患者的能力。第三，缺乏全身炎症反应标志物的纵向监测限制了对它们与治疗疗效或疾病进展动态关系的理解。最后，治疗方案的异质性是一个局限，患者接受了不同的ICIs和化疗方案。鉴于样本量有限，未进行亚组分析。未来需要大规模研究阐明不同方案在老年ESCC患者中的疗效和安全性差异。由于死亡事件不足，成熟的OS数据尚未获得，需要更长的随访。

5. 结论

免疫放化疗改善老年不可手术ESCC患者的生存且未加剧毒性。外周血炎症标志物提供实用的预后工具以优化治疗策略。需要更大规模前瞻性研究验证这些发现并探索预测性生物标志物组合。

作者贡献

概念化，BL. L和R.L；方法论，GD.N.；软件，R.L；验证，JJ.L、Y.D和MY.L；调查，Z.F；数据管理，MY.L；初稿撰写，GD.N；审阅与编辑，BL. L、M.L；可视化，XN. P；监督，M.L；项目管理，BL. L、M.L；资金获取，BL. L、M.L、XN. P。所有作者阅读并同意稿件最终版本。

出版同意

所有参与者均知情同意出版。

伦理批准与参与同意

研究经安徽医科大学第二附属医院伦理审查委员会批准（批准号：YX2024-223），遵循《赫尔辛基宣言》。每位受试者均获得书面知情同意。

利益披露声明

作者除披露外，无与其他组织或实体存在财务利益或财务冲突的相关从属关系或财务介入。

数据可用性声明

本研究数据可通过合理请求联系通讯作者获取。