综述：肠道微生物组在疾病发病机制和治疗中的作用：亚洲医学专家学会（AMEA）多学科专家意见

本综述由亚洲医学专家学会（AMEA）组织多学科专家撰写，系统阐述了肠道微生物组在多种疾病（如癌症、胃肠道、神经精神、皮肤、内分泌及呼吸系统疾病）中的核心作用及其基于微生物组的治疗策略（如益生菌（probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics））。专家们通过分析最新证据，提出了13项立场声明，涵盖肠道菌群在疾病发病机制中的作用（如肠道菌群失调（gut dysbiosis）、肠屏障损伤（“leaky gut”）、脂多糖（LPS）和短链脂肪酸（SCFAs）的功能）以及临床应用建议，为亚洲乃至全球的临床实践提供重要参考。

　　

引言

肠道微生物组由数万亿微生物（包括细菌、病毒、真菌和古菌）组成，在消化系统、免疫系统、心理健康、皮肤健康、内分泌功能乃至传染病（如新冠肺炎（COVID-19））中发挥关键作用。高通量测序技术和多组学分析的快速发展深化了我们对肠道微生物组成、动态及其对人类健康影响的理解。通过观察性研究，研究人员比较了健康个体与患者的微生物谱，揭示了与不同临床状况显著相关的微生物特征。功能分析阐明了肠道微生物组影响病理生理过程的潜在机制和通路。新兴的动物研究进一步证明了肠道微生物组与疾病发展之间的因果关系。这些数据为开发靶向治疗策略提供了有力依据。

调节肠道微生物组已成为一种新型治疗方式。饮食在塑造肠道微生物组组成和多样性中起基础作用。除饮食调节外，其他基于微生物组的干预措施（如益生菌、益生元和合生元）因其改变肠道微生物组并影响多种器官和系统病理生理的潜力而备受关注。益生菌是活的微生物，适量摄入可带来健康益处。益生元是促进宿主微生物生长的底物，而合生元结合益生菌和益生元以增强效果。常见于非处方制剂的关键益生菌菌株（如双歧杆菌（Bifidobacterium）和乳杆菌（Lactobacillus））已在临床和动物研究中被广泛研究，证实其在多个器官系统中具有促进健康和免疫调节的潜力。

益生菌和合生元在亚洲乃至全球的使用日益普遍，反映了将基于微生物组的补充剂纳入常规健康管理的全球趋势。然而，缺乏全面的临床指南对 healthcare 专业人士和消费者均构成重大挑战。当前指南通常由特定医学专业的专业机构发布，主要关注各自专业的疾病，而非提供益生菌使用的整体建议。此外，关于益生菌和合生元在不同疾病和状况中的功效和安全性的数据分散于众多研究中，使 healthcare 专业人士在决定益生菌和合生元的适用适应症、剂量和配方时面临困难。微生物组研究的快速演变也使得一线 healthcare 专业人士难以跟踪关于肠道微生物组在疾病发病机制和治疗中作用的最新证据。亚洲乃至全球迫切需要关于益生菌和合生元临床应用的更新、全面指南。

认识到基于证据的益生菌使用指南的未满足需求，亚洲医学专家学会（AMEA）于2024年8月成立了一个多学科工作组，以促进不同医学专业专家之间就基于微生物组的治疗剂的临床应用进行交流。该工作组旨在（i）识别和解决与临床环境中使用基于微生物组的治疗剂相关的未满足需求；（ii）回顾关于肠道微生物组重要性及基于微生物组的治疗剂在健康和疾病中潜在用途的当前证据；以及（iii）提出基于微生物组的治疗剂在亚洲和全球背景下的潜在临床应用。本文讨论了基于工作组内专家意见制定的立场声明，涵盖肠道微生物组在健康和疾病发病机制中的作用（声明1-8）以及潜在临床应用（声明9-13）。还基于当前证据和临床经验提出了基于微生物组的治疗剂的潜在适应症列表。

方法

2024年8月，代表亚洲医学专家学会（AMEA）的多学科工作组成立以制定指南声明。工作组成员的选择基于通过研究记录和/或作为该领域关键意见领袖参与而获得的基于微生物组的治疗剂方面的专业知识。总共八名医学专家被纳入工作组，包括一名胃肠病学家（LHSL）、一名神经学家（AYLL）、一名精神病学家（IWCM）、一名皮肤科医生（KCH）、一名内分泌学家（NNC）、一名老年病学家（DLKD）、一名普通外科医生（OSHL）和一名家庭医学专家（MCSW），以确保跨专业的广泛专业知识。

使用PubMed/MEDLINE和Google Scholar数据库进行了关于肠道微生物组在疾病发病机制和治疗中作用的文献检索，关键词包括“gut microbiome”或“gut microbiota”或“probiotics”或“prebiotics”或“synbiotics”。回顾了截至2024年11月20日以英文发表的全球和本地研究发现。根据标题和摘要筛选出版物；内容被视为不相关的研究被排除。还于ClinicalTrials.gov上确定了截至2024年11月20日在香港进行的相关临床试验。根据已发表的观察性研究、临床试验、体外和体内研究、病例报告、系统评价和荟萃分析起草了一套初始声明，之后所有小组成员被要求独立提供反馈。向所有小组成员提供了精选文献集合。

2024年12月7日，在中国香港举行了工作组的面对面会议。会议期间展示了初始声明，允许小组成员根据当前文献和临床经验讨论并建议修改声明。小组成员讨论了关于肠道微生物组在健康和疾病发病机制中的作用以及潜在临床应用方面存在分歧的声明。根据所有成员之间的讨论进一步修订了声明。根据全球和本地研究发现收集了支持或反驳修订后声明的文献。

进行了会后调查，使用基于互联网的平台。小组成员被要求以5点李克特量表对每个声明进行排名（A=“有良好证据支持该声明”；B=“有公平证据支持该声明”；C=“支持该声明的证据较差但基于其他理由推荐”；D=“有公平证据反驳该声明”；E=“有良好证据反驳该声明”）。事先定义≥75%的小组成员同意（李克特量表中的A或B）为共识。会后调查中每个声明的同意水平以李克特量表各点的投票比例表示。所有小组成员就最终声明达成共识。声明制定过程包括2024年9月2日至2025年3月19日期间小组成员之间的面对面会议、视频会议、在线讨论和投票。

结果

肠道微生物组在健康和疾病发病机制中的作用

声明1： 肠道菌群失调是一种常见状况，其特征是肠道微生物组组成失衡，与饮食、疾病和药物使用有关。（A: 87.5%； B: 12.5%； C: 0%； D: 0%； E: 0%）

肠道菌群失调的特征是胃肠道（GI）微生物组成、多样性和功能的变化，表现为潜在致病微生物相对丰度的增加和潜在有益微生物相对丰度的减少。这种失衡可能导致肠道微生物组与宿主之间相互作用的改变，潜在地影响宿主健康并促成疾病的发生或进展。越来越多的证据表明，肠道菌群失调在患有一系列健康问题的个体中普遍存在，例如炎症性肠病（IBD）、肠易激综合征（IBS）、神经精神障碍、代谢障碍和皮肤状况。胃肠道症状通常与肠道菌群失调有关，在非胃肠道疾病中也临床观察到，例如情绪障碍（如抑郁、焦虑）、甲状腺障碍（如甲亢、甲减）、神经系统障碍（如帕金森病）和传染病（如新冠肺炎、季节性流感）。饮食因素，特别是西方化、低纤维、高糖饮食和超加工食品消费的增加，可能导致菌群失调。抗生素使用也是严重破坏肠道微生物组的常见因素。几种药物，如质子泵抑制剂（PPIs）和非甾体抗炎药（NSAIDs），也与肠道微生物组组成的改变有关，可能导致菌群失调和胃肠道副作用。总体而言，考虑到饮食、疾病和药物使用的影响，肠道菌群失调被认为是一种可能影响全球相当一部分人口的状况。

声明2： 肠道微生物组在多种器官和系统的健康和疾病发病机制中发挥深远作用，例如癌症、胃肠道、神经精神、皮肤、内分泌、心血管和呼吸系统疾病。现有证据表明患者与健康对照之间在肠道微生物组组成和功能上存在显著差异。（A: 75.0%； B: 25.0%； C: 0%； D: 0%； E: 0%）

使用粪便宏基因组分析的新兴研究揭示了肠道微生物组在健康和疾病发病机制中的重要作用。通过收集粪便样本，粪便宏基因组学检查肠道中微生物群落的遗传物质，提供健康个体和患者之间肠道微生物组组成、多样性和功能差异的见解。该过程从脱氧核糖核酸（DNA）提取开始，随后是文库制备、使用高通量技术进行测序以及下游数据处理和分析。虽然分类学分析有助于微生物物种的分类，但功能注释有助于预测代谢功能。多样性分析测量样本内（即α多样性）和样本间（即β多样性）的变异。迄今为止，粪便宏基因组数据已在众多疾病中揭示了显著的肠道菌群失调。工作组内讨论的例子包括胃肠道疾病（如IBS、IBD、便秘、腹泻、急性胃肠炎、GI癌症、结直肠腺瘤）、皮肤疾病（如特应性皮炎、寻常痤疮、脱发、接触性皮炎）、老年疾病（如阿尔茨海默病、轻度认知障碍、高血压、冠心病、慢性肾病）、精神疾病（如抑郁、焦虑、自闭症谱系障碍、注意缺陷/多动障碍、双相情感障碍、进食障碍）、神经系统疾病（如中风后管理、帕金森病、多发性硬化症）、内分泌疾病（如甲减、甲亢、甲状腺癌、甲状腺炎、多囊卵巢综合征）、呼吸系统疾病（如新冠肺炎、季节性流感、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺疾病）、代谢疾病（如代谢综合征、糖尿病、非酒精性脂肪肝病、肥胖、血脂异常）以及其他疾病（如自身免疫性疾病、系统性炎症性疾病、过敏、癌症）。

声明3： 新兴研究采用动物模型和孟德尔随机化方法显示了肠道微生物组与多种疾病之间的因果关系。（A: 37.5%； B: 62.5%； C: 0%； D: 0%； E: 0%）

虽然观察性研究揭示了肠道微生物组与广泛疾病之间有趣的关联，但大多数研究仅能建立关联而非因果关系。使用动物模型和孟德尔随机化（MR）的新兴研究使研究人员能够进一步证明因果关系，提供了强有力的证据表明肠道菌群失调是疾病发病机制的积极贡献者。体内模型，特别是在无菌环境中饲养的无菌（GF）小鼠或抗生素处理的小鼠，可作为研究因果关系的强大工具。通过给GF或抗生素处理的小鼠灌胃来自健康个体和患者的粪便样本，研究人员可以比较微生物组成对宿主生理的影响。例如，研究表明将IBS患者的肠道微生物组移植到GF小鼠可诱导受体小鼠胃肠道传输、肠道屏障功能、先天免疫以及行为的改变。用结直肠癌患者肠道微生物组定植的GF小鼠也显示结肠中增殖细胞比例升高。这些结果提供了证据表明肠道微生物组可诱导疾病状态，独立于潜在的混杂因素。孟德尔随机化（MR）是另一种强大的工具，利用遗传变异来证明某些微生物特征与疾病结果之间的观察性关联是否与因果关系一致。MR研究已确定了肠道微生物组与各种疾病（如癌症、胃肠道疾病、精神疾病、自身免疫性疾病、心血管疾病、慢性呼吸系统疾病和过敏性疾病）之间的因果联系。

声明4： 肠道菌群失调的六个重要特征包括（i）致病微生物增加；（ii）致病微生物代谢物或产物增加；（iii）肠道通透性和炎症增加；（iv）有益微生物减少；（v）有益微生物代谢物或产物减少；以及（vi）微生物多样性减少。（A: 75.0%； B: 25.0%； C: 0%； D: 0%； E: 0%）

在疾病状态中常见到肠道菌群失调的六个关键特征，并且它们相互关联。第一个特征是致病微生物的增加。正常情况下，肠道微生物群落以共生关系共存。抗生素使用和不良饮食等因素可能破坏平衡，导致有害细菌相对丰度增加。第二个特征是致病微生物代谢物或产物的增加，例如脂多糖（LPS），这是一种细菌内毒素，当它穿过肠道屏障进入血液时可引发炎症，导致局部和全身效应。第三个特征是肠道通透性和炎症的增加。肠道上皮是重要的屏障，防止致病细菌及其代谢物从肠道易位进入血液。一些致病细菌能够破坏该屏障，导致肠道通透性增加。第四个特征是有益微生物的减少。有益细菌通过与致病细菌竞争营养和调节免疫反应，在维持肠道稳态中发挥重要作用。包括抗生素使用、高超加工食品、乳化剂和防腐剂且低膳食纤维的饮食等因素可能影响有益细菌的生长。第五个特征是有益微生物代谢物或产物的减少。有益细菌产生多种对维持肠道和整体健康至关重要的代谢物，如短链脂肪酸（SCFAs）。最后一个特征是微生物多样性的减少。健康平衡的肠道生态系统 characterized by 高度多样性，不同细菌执行不同功能。在菌群失调状态下，肠道微生物组的多样性常常减少，导致重要功能的丧失，例如分解复杂碳水化合物、产生维生素和调节免疫。

声明5： 肠道屏障损伤/肠道通透性增加（“leaky gut”）是不同疾病发病机制的核心。肠道菌群失调可能导致肠道屏障损伤，使毒素或致病的微生物组分和代谢物进入血液，从而通过各种肠-器官轴（如肠-皮肤轴、肠-肺轴和肠-脑轴）影响人体的不同部位。（A: 62.5%； B: 25.0%； C: 12.5%； D: 0%； E: 0%）

“leaky gut”的概念近年来受到相当多的关注，因为更多研究揭示了由肠道菌群失调驱动的肠道通透性增加对局部和全身健康的影响。肠道屏障是一个复杂而动态的结构，是抵御病原体和毒素的第一道防线。紧密连接是蛋白质复合物，构成肠道屏障的关键组成部分，通过防止有害物质易位进入血液来保护其完整性。虽然有益细菌通过产生SCFAs有助于维持紧密连接功能；但致病细菌产生可能损伤肠道上皮并破坏紧密连接的毒素和代谢物。“leaky gut”可能引发全身性炎症，并通过各种肠-器官轴影响多个器官和系统。肠-器官轴强调了肠道微生物组及其代谢物影响远处器官功能，反之亦然