自闭症模型小鼠Scn2a+/-上丘中非典型皮层反馈导致情境信息处理失败

本研究针对自闭症谱系障碍（ASD）中感觉整合与情境学习的异常机制，通过设计小鼠内隐视觉学习任务，结合在体双光子钙成像与瞳孔测量技术，发现野生型小鼠上丘（SC）神经元表现出刺激特异性情境调制，而SCN2A单倍体不足的ASD模型小鼠则出现异常调制模式。研究证实视觉皮层（V1）到上丘的反馈输入是介导情境调制的关键，其异常导致ASD模型小鼠感觉学习缺陷，为理解ASD神经环路机制提供了重要依据。

　　

在探索大脑如何感知世界并作出反应的过程中，科学家们一直对自闭症谱系障碍（Autism Spectrum Disorder, ASD）患者感觉处理的异常充满兴趣。这些个体常常表现出对感官信息过度敏感或反应不足，难以适应变化的环境线索，其背后的神经机制却仍不明确。近年来，贝叶斯推理理论框架为理解大脑如何处理先验知识和感觉输入提供了新视角，认为ASD可能与对环境不确定性的异常估计有关。然而，这一假说缺乏直接的神经证据支持。

上丘（Superior Colliculus, SC）作为感觉运动转换的中脑枢纽，在视觉处理、注意控制和本能行为中起关键作用。它既接收来自视网膜的直接输入，也接受来自初级视觉皮层（Primary Visual Cortex, V1）的反馈投射，因而是研究感觉整合与情境学习的理想模型。SCN2A基因编码电压门控钠通道Nav1.2亚基，其突变与ASD密切相关。Scn2a+/-小鼠作为ASD模型，其皮层神经元树突兴奋性和突触可塑性受损，尤其是投射到SC的V1层5 pyramidal神经元，提示皮质顶盖通路可能存在异常。

为解决上述问题，研究人员在《Nature Communications》发表了最新研究，通过设计一种内隐视觉学习任务，结合在体双光子钙成像、瞳孔测量、化学遗传学扰动和计算建模，系统探索了SC神经元在稳定和波动视觉情境下的反应模式，并揭示了V1-SC反馈在ASD模型中的关键作用。

研究采用的主要技术方法包括：通过腺相关病毒（AAV）载体在SC或V1表达基因编码钙指示剂（如jGCaMP7f、jGCaMP8m），利用在体双光子钙成像记录SC神经元、视网膜节细胞（RGC）轴突终末和V1-SC投射轴突的活动；通过瞳孔测量监测行为反应；使用化学遗传学技术（DREADD）特异性抑制V1-SC投射；应用分层高斯滤波（Hierarchical Gaussian Filter, HGF）模型进行贝叶斯计算建模分析。

野生型和Scn2a+/-小鼠在上丘视觉反应中表现出不同的情境调制模式

研究人员首先记录了SC神经元在隐式学习任务中的钙信号活动。在野生型（WT）小鼠中，SC群体对厌恶刺激的反应在稳定环境晚期（LS）显著减弱，表现出情境特异性适应，而在波动环境（VL）中反应恢复至基线水平。相反，Scn2a+/-小鼠的SC神经元在稳定环境中未出现适应，且在波动环境中反应过度增强。这种差异表明Scn2a+/-小鼠无法根据环境 predictability 调整其感觉处理策略。

情境依赖性调制在视网膜输出反应中缺失

为探究SC情境调制的来源，研究人员记录了RGC轴突终末在SC中的活动。结果发现，无论是WT还是Scn2a+/-小鼠，RGC输入均未表现出跨情境的调制，排除了视网膜输入作为情境信息源的可能性。

皮质顶盖输入在野生型小鼠中表现出与上丘局部神经元相似的情境依赖性调制模式，但在Scn2a+/-小鼠中无调制

研究人员进一步记录了V1-SC投射轴突的活动。在WT小鼠中，V1输入表现出与SC神经元相似的情境调制模式，即在LS epoch反应减弱，在VL epoch恢复。然而，在Scn2a+/-小鼠中，V1输入完全缺乏情境调制，提示SC的异常反应可能源于有缺陷的皮层反馈。

化学遗传学抑制皮质顶盖投射消除了上丘的情境依赖性调制

为验证V1-SC投射的功能必要性，研究人员通过化学遗传学技术特异性抑制了V1-SC神经元。结果发现，在WT小鼠中，抑制V1输入后SC神经元的情境调制完全消失，其反应模式与Scn2a+/-小鼠相似。在Scn2a+/-小鼠中，抑制V1输入并未进一步改变SC反应模式。这些结果表明，V1-SC反馈是SC情境调制的关键介质。

瞳孔动力学反映了野生型而非Scn2a+/-小鼠的情境依赖性刺激模式识别

瞳孔测量结果显示，WT小鼠在波动环境中对厌恶刺激的瞳孔扩张幅度减小，表现出情境调制，而Scn2a+/-小鼠的瞳孔反应缺乏这种调制。化学遗传学抑制V1-SC投射后，WT小鼠的瞳孔调制消失，进一步证实了皮层反馈在行为层面的重要作用。

Scn2a+/-小鼠中的皮质顶盖信号未能从分层贝叶斯推理角度传递视觉情境信息

通过HGF建模，研究人员发现WT小鼠SC神经元更多地表征高层级的环境波动性信息（level 3），而Scn2a+/-小鼠SC神经元则偏向于表征低层级的结局预期（level 1）。WT小鼠的V1输入与多种HGF参数显著相关，而Scn2a+/-小鼠的V1输入则几乎无相关，且视网膜输入与任何HGF参数均无显著相关。这表明Scn2a+/-小鼠的皮质顶盖通路未能有效传递情境信息，导致其感觉处理停留在低层级推断水平。

研究结论表明，V1-SC反馈通路在整合视觉情境信息中发挥关键作用，其功能异常是Scn2a+/-小鼠感觉学习缺陷的重要机制。这些发现不仅为ASD的感觉处理异常提供了神经环路水平的解释，也为基于贝叶斯推理框架的理解提供了实验证据。该研究强调，调控皮层反馈可能有助于改善ASD个体的感觉处理能力，为其干预策略提供了新方向。