年龄是疟疾炎症反应的内在驱动因素：揭示非免疫人群中单核细胞与γδ T细胞的年龄依赖性免疫应答机制

本研究针对非免疫人群中年龄如何影响疟疾严重程度的免疫机制问题，通过分析临床队列和体外实验，发现成人单核细胞和Vδ2+ γδ T细胞对疟原虫刺激产生更强的炎症反应（CCL2、CXCL9等），而儿童则表现出更高的IL-10产生和多功能性。研究揭示了年龄特异性的先天免疫应答模式，为理解疟疾年龄依赖性病理提供了新视角。

　　

在传染病领域，年龄一直是影响疾病严重程度的关键因素，尤其是对于疟疾这类由寄生虫引起的全球性疾病。尽管儿童在疟疾高发区承担最大的疾病负担，但在非免疫人群中，成人反而面临更高的严重疟疾和死亡风险。这种年龄依赖性的疾病模式背后，隐藏着怎样的免疫机制？炎症反应作为疟疾病理的核心驱动因素，是否因年龄而异？这些问题至今尚未得到充分解答。

以往研究多集中于获得性免疫的年龄相关性变化，但关于先天免疫细胞（如单核细胞和γδ T细胞）在年龄依赖性炎症反应中的作用却知之甚少。尤其是在低传播地区，所有年龄组均对疟疾易感，这为探索年龄本身对免疫应答的影响提供了独特机会。马来西亚的一个低传播区队列研究显示，成人疟疾患者表现出更高的炎症细胞因子水平和更严重的临床症状，暗示年龄可能是内在的免疫调节因素。

为了深入探究这一问题，研究人员在《Nature Communications》上发表了最新成果，通过结合临床队列分析和体外实验，系统揭示了年龄对疟疾炎症反应的深层影响。

研究团队首先分析了97例自然感染疟疾的患者血浆样本，发现年龄与多种炎症标志物（如CCL2、CCL3、CXCL8、CXCL9、CRP和IDO）呈正相关，且这些因子与寒战、肌痛等症状显著相关。随后，他们利用来自无疟疾暴露史的儿童和成人样本，通过体外寄生虫刺激实验，重点研究了经典单核细胞和Vδ2⁺ γδ T细胞的应答差异。结果显示，成人单核细胞倾向于产生高炎症性细胞因子（如CCL2），而儿童细胞则表现出更高的IL-10分泌和多功能性。转录组分析进一步证实，成人单核细胞在刺激后激活了更强的炎症通路（如IFN-γ信号和MHC II类呈递），而儿童则富集了IL-10和RHOGDI等调节性通路。

此外，成人Vδ2⁺ γδ T细胞在寄生虫刺激后产生更高频率的IFN-γ和TNF，且效应记忆亚群比例增加，表明其炎症潜能更强。值得注意的是，这种年龄差异并未在调节性T细胞（Treg）或辅助性T细胞应答中观察到，突出了先天免疫细胞的特异性作用。

本研究综合运用了多技术方法：1）临床队列的炎症因子多重检测（Luminex）；2）流式细胞术分析免疫细胞表型、亚群和细胞内细胞因子；3）体外寄生虫刺激实验（使用Plasmodium falciparum 3D7株感染的红细胞）；4）RNA测序与转录组分析（glmmSeq差异表达和IPA通路富集）；5）记忆T细胞和调节性T细胞功能评估。

研究结果

炎症细胞因子水平在自然获得性疟疾中与年龄相关

通过相关性分析，研究发现年龄与CCL2、CCL3、CXCL8、CXCL9、CRP和IDO等炎症因子显著正相关，且这些因子与临床症状（如寒战、肌痛）密切相关。这表明成人疟疾患者可能经历更强的炎症反应，从而导致更严重的临床表现。

经典单核细胞对疟疾寄生虫的反应在幼稚成人中更具炎症性

体外刺激实验显示，成人单核细胞在寄生虫刺激后产生更高比例的CCL2⁺细胞，而儿童则表现出更高的IL-10⁺细胞频率。转录组分析提示，成人单核细胞激活了炎症相关通路（如IFN-γ信号和趋化因子信号），而儿童则富集了调节性通路。

幼稚成人中Vδ2⁺ γδ T细胞在疟疾刺激后产生更高的炎症细胞因子

成人Vδ2⁺ γδ T细胞在刺激后产生更多IFN-γ和TNF，且效应记忆亚群比例更高。这种差异既源于细胞亚群组成的变化，也源于细胞功能本身的年龄相关性增强。

Vδ2⁺ γδ T细胞对疟疾寄生虫的转录反应在幼稚儿童和成人中相似

尽管功能上存在差异，转录组分析显示Vδ2⁺ γδ T细胞的基因表达变化在儿童和成人间较为相似，表明炎症反应的年龄差异可能主要源于转录后调控或细胞亚群组成。

幼稚成人中先天细胞炎症反应增加不被FOXP3⁺ Treg的诱导所平衡

研究发现，尽管成人炎症反应更强，但调节性T细胞的诱导并未相应增强，这可能导致炎症失控和疾病严重性增加。

结论与意义

本研究首次系统揭示了年龄对疟疾炎症反应的内在影响机制，发现成人单核细胞和Vδ2⁺ γδ T细胞倾向于产生更强的炎症反应，而儿童则表现出更高的免疫调节和多功能性。这些发现不仅解释了非免疫人群中成人疟疾严重性较高的免疫基础，也为针对年龄特异性免疫应答的干预策略提供了新思路。例如，靶向CCL2或IFN-γ信号可能有助于缓解成人过度炎症反应，而增强IL-10通路或许能改善儿童疾病结局。此外，研究结果对于理解其他感染性疾病的年龄依赖性病理具有广泛意义，尤其是在全球疟疾控制策略不断调整、传播模式变化的背景下，年龄特异性免疫机制的深入探索显得愈发重要。