白细胞端粒长度通过全基因组跨性状分析揭示其对心血管疾病发病的贡献及共享遗传机制

本研究针对白细胞端粒长度（LTL）与心血管疾病（CVDs）遗传关联机制不清的问题，通过全基因组跨性状分析，发现LTL与冠状动脉疾病（CAD）等六种CVDs存在显著遗传重叠，鉴定出248个多效性基因座和SH2B3等关键靶点，揭示了DNA生物合成和端粒维持通路的共享作用，为心血管疾病治疗提供了新靶点。

　　

端粒是染色体末端的重复DNA-蛋白质复合物，如同保护基因组稳定的"安全帽"，防止染色体末端降解和融合。由于末端复制问题，端粒随着细胞分裂逐渐缩短，最终触发细胞衰老或凋亡。端粒缩短是生物衰老的标志，与多种年龄相关疾病包括心血管疾病（CVDs）密切相关。在血管系统中，加速的端粒缩短促进平滑肌细胞和巨噬细胞衰老，导致动脉粥样硬化斑块形成。这些斑块由坏死核心和纤维帽组成，当衰老细胞驱动慢性炎症和细胞外基质降解时变得不稳定，斑块破裂导致血栓形成，增加严重心血管事件风险。

尽管人们对白细胞端粒长度（LTL）与心血管疾病风险之间的关系越来越感兴趣，但这种关联仍不明确。一些研究发现较短的LTL与较高的冠状动脉疾病（CAD）和周围动脉疾病（PAD）风险相关，但其他研究特别是在卒中或PAD结局中发现没有关联。这些不一致性凸显了需要进一步研究来阐明端粒生物学与CVD发病机制之间的潜在关系。

为了阐明LTL与六种主要心血管疾病（心房颤动AF、冠状动脉疾病CAD、静脉血栓栓塞VTE、心力衰竭HF、周围动脉疾病PAD和卒中）之间的共享遗传结构和潜在机制，研究人员开展了系统的全基因组多效性分析。

研究人员利用欧洲血统个体的大型全基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据，采用多种先进的统计遗传学方法，包括交叉性状连锁不平衡评分回归（LDSC）、因果混合模型（MiXeR）、局部遗传关联分析（LAVA）、潜在因果变量（LCV）分析、多效性分析（PLACO）和孟德尔随机化（MR）等方法。研究样本来源包括UK Biobank、CARDIOGRAMplusC4D Consortium、HERMES Consortium、GIGASTROKE consortium等多个大型队列。

遗传相关性分析显示，LTL与大多数CVDs存在弱到中度的全基因组负遗传相关性，其中与PAD的相关性最强（r_g=-0.250），与CAD的相关性也显著（r_g=-0.171）。值得注意的是，LTL与AF没有显著的全基因组遗传相关性。

多效性分析揭示了超越遗传相关的多基因重叠。MiXeR分析显示，尽管LTL的多基因性较低（380个"因果"变异解释90%的遗传力），但与CVDs共享相当大比例的因果变异，范围从AF的18.30%到PAD的22.63%。例如，LTL与PAD共享86个变异，占LTL影响变异的22.63%和PAD影响变异的23.24%。

局部遗传相关性分析确定了54个显著相关的局部基因组区域，其中61%显示负相关，39%显示正相关。这些发现表明，由于共享变异中混合效应方向的优势，全基因组遗传相关性可能低估了LTL与CVDs之间的真实遗传重叠。

孟德尔随机化分析发现，基因推断的LTL缩短与较高的CAD风险存在弱的负因果关联（OR=0.926，95%CI:0.899-0.955），表明垂直多效性对LTL与CVDs之间共享遗传结构的贡献最小。

多效性基因组位点分析确定了248个独立的多效性基因组风险位点，跨越122个独特的染色体区域。其中194个位点与LTL相关，80个与CVDs相关，32个位点在LTL和CVDs之间重叠。这些多效性位点中，188个显示多个性状对的遗传信号，74个在超过一半研究的性状对中显示这种现象。

值得注意的是，12q24.12位点（包含ATXN2基因）在除LTL-AF外的所有相关性状对中都具有多效性，并显示共定位证据。该位点的索引SNP rs10774625（ATXN2基因的内含子变异）与全血中的SH2B3基因的eQTL和pQTL相关。

基因水平分析通过多标记基因组注释分析（MAGMA）和eQTL信息的MAGMA（e-MAGMA）发现了478个显著的多效性基因（323个独特），其中244个基因在两个或多个性状对中被检测到。ALDH2、ACAD10、SH2B3、ATXN2等基因位于12q24.12位点，在除LTL-AF外的所有性状对中被鉴定为显著的多效性基因。

功能富集分析显示，LTL相关位点的表达在脾脏组织中显著富集，AF在心脏相关组织（左心室和心耳）中富集，CAD在动脉相关组织（胫动脉、主动脉和冠状动脉）中富集。这些发现得到了多组织染色质相互作用结果的证实。

通路分析揭示了与含核碱基化合物代谢过程相关的基因富集，包括DNA生物合成和端粒维持过程。所有鉴定的显著生物过程，除DNA生物合成过程外，都直接与端粒维持过程相关，如"通过端粒酶进行端粒维持"、"通过端粒延长进行端粒维持"、"端粒帽化"和"端粒组织"。

蛋白质组-wide孟德尔随机化分析发现85种蛋白质的基因预测水平与LTL和CVDs风险显著相关。其中SH2B适配蛋白3（SH2B3）与LTL、CAD和VTE显著相关，并在HyPrColoc分析中显示共定位证据。SH2B3作为一种适配蛋白，在负向调节细胞因子信号传导和细胞增殖中起关键作用。

研究结论表明，LTL与六种主要CVDs之间存在显著的多基因重叠，具有不同的遗传相关性模式和变化的效应方向。孟德尔随机化结果表明，基因推断的LTL缩短与较高的CAD风险相关。LTL和六种主要CVDs共享多效性遗传变异、位点、基因、生物通路和蛋白质靶点，突出了DNA生物合成和端粒维持在它们共同遗传病因学中的作用。

这些发现为了解LTL与CVDs之间的相互关联机制提供了宝贵见解，具有指导靶向治疗和临床实践的潜在意义。研究表明端粒维持在LTL和CVDs共享遗传病因学中的关键作用，提出了通过药理学干预维持端粒完整性或增强端粒酶活性来降低高风险个体心血管易感性的治疗策略。LTL及其相关遗传变异可作为心血管风险早期检测的有价值生物标志物，有助于在临床症状出现前对高风险患者进行分层，从而实现更早的干预策略。

该研究发表在《Nature Communications》杂志，为理解端粒生物学与心血管健康之间的复杂相互作用提供了全面遗传图谱，为未来治疗发展提供了宝贵见解。