靶向TSLP单抗CM326治疗难治性慢性鼻窦炎伴鼻息肉的临床突破：DUBHE试验证实其疗效并发现生物标志物

【编辑推荐】为解决传统治疗难以控制的慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）难题，研究人员开展抗TSLP单抗CM326的随机对照试验。结果显示，CM326 220 mg Q2W方案可显著改善嗜酸性粒细胞型（ECRSwNP）患者鼻息肉评分（NPS），降低IL-5、IL-13等2型炎症因子，且基线血浆TSLP＞330 fg/mL人群疗效更优。该研究为靶向TSLP治疗CRSwNP提供临床证据，并提出预测性生物标志物。

慢性鼻窦炎伴鼻息肉（CRSwNP）是一种困扰全球约2%人口的慢性炎症性疾病，患者常伴有鼻塞、流涕、头痛等症状，严重影响生活质量。尽管现有治疗手段包括鼻用皮质类固醇和手术，但仍有大量患者病情难以控制。近年来研究发现，CRSwNP存在不同炎症内型，其中嗜酸性粒细胞型（ECRSwNP）以组织嗜酸性粒细胞浸润和白细胞介素（IL）-4、IL-5升高为特征，与疾病严重程度和复发风险密切相关。

胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）作为上皮细胞衍生的细胞因子，在2型免疫反应启动和放大中起关键作用。它通过激活树突状细胞、2型固有淋巴细胞和辅助T（Th2）细胞，上调IL-4、IL-5、IL-9和IL-13等细胞因子 production。尽管针对IgE、IL-4、IL-5和IL-13的生物制剂已用于CRSwNP治疗，但直接靶向上游调控因子TSLP可能带来更广泛的生理效应。CM326是一种靶向TSLP的人源化单克隆抗体，具有独特的互补决定区（CDR）分子序列，在健康成人中表现出良好的安全性、线性药代动力学和低免疫原性。

为评估CM326在难治性CRSwNP患者中的安全性和有效性，研究团队开展了DUBHE试验——一项为期16周的1b/2a期随机双盲安慰剂对照试验，后续进行36周开放标签扩展期和12周随访期。研究采用分层随机化设计，根据基线组织嗜酸性粒细胞计数（以≥55个/高倍视野作为ECRSwNP诊断阈值）和鼻息肉评分（NPS）对患者进行分层，主要终点为CM326的安全性以及ECRSwNP患者第16周时NPS较基线的变化。

关键实验技术方法

研究在全国18个中心开展，采用随机双盲安慰剂对照设计。纳入84例18-70岁难治性双侧鼻息肉患者，按2:1比例分配至CM326 220 mg Q2W组和安慰剂组，5:1比例分配至Q4W组。主要通过鼻内镜检查评估NPS，采用酶联免疫吸附测定（ELISA）和Meso Scale Discovery（MSD）技术检测血清/血浆生物标志物（TARC、IgE、IL-5、IL-13、periostin、TSLP），组织嗜酸性粒细胞计数通过鼻息肉活检标本的苏木精-伊红（H&E）染色实现。统计分析采用SAS 9.4软件，主要使用t检验和Wilcoxon秩和检验。

安全性和免疫原性

CM326在Q2W和Q4W队列中均表现出良好的安全性和耐受性。整个64周研究期间，所有治疗出现的不良事件（TEAEs）均为轻度或中度，最常见的是COVID-19和上呼吸道感染。两组TEAEs发生率相当，未检测到抗药物抗体，表明CM326免疫原性低。

主要和次要疗效终点

在Q2W队列中，CM326治疗显著改善ECRSwNP患者的NPS（与安慰剂组平均差-1.2[95% CI, -2.3至-0.1]，P=0.04），且疗效在开放标签期和随访期持续维持。值得注意的是，在非嗜酸性粒细胞型（nonECRSwNP）患者中未观察到NPS改善。Q4W队列中，CM326也带来NPS降低，但差异无统计学意义。

探索性疗效终点

ECRSwNP患者接受CM326 Q2W治疗后，健康相关生活质量持续改善：22项鼻鼻结局测试（SNOT-22）评分降低（第16周平均差-12.5[95% CI, -23.2至-1.8]）、鼻窦炎症减轻（Lund-Mackay CT评分降低-5.1[95% CI, -9.1至-1.2]）、总体鼻部症状改善（总症状评分[TSS]降低-1.14[95% CI, -2.32至0.04]）和嗅觉增强（宾夕法尼亚大学嗅觉识别测试[UPSIT]评分增加4.7[95% CI, -0.4至9.8]）。这些改善在治疗停止后12周仍持续。nonECRSwNP患者未显示显著改善。

药效学（PD）标志物

与安慰剂相比，CM326 Q2W治疗降低外周血嗜酸性粒细胞计数（平均差-0.13×10⁹ cells/L）、组织嗜酸性粒细胞计数（平均差-81.10 cells/HPF）以及血浆IL-5（平均差-527.76 fg/mL）和IL-13浓度（平均差-23.79 fg/mL）。血浆游离TSLP浓度在CM326治疗16周内显著降低（平均差-336.94 fg/mL），治疗52周期间持续下降，停药后反弹。

预测CM326治疗反应的生物标志物

事后分析显示，基线血浆TSLP水平可预测CM326疗效：受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）为0.77，最佳截断值为330 fg/mL（特异性0.71，敏感性0.89）。基线TSLP＞330 fg/mL的患者接受CM326 Q2W治疗后NPS显著降低（与安慰剂组平均差-1.75[95% CI, -3.06至-0.44]，P=0.01），且各项疗效终点和PD标志物改善更明显；而TSLP≤330 fg/mL患者未显示显著改善。

讨论与结论

DUBHE试验首次证实了抗TSLP单抗CM326在难治性CRSwNP、特别是ECRSwNP患者中的疗效和安全性。CM326 220 mg Q2W方案联合莫米松鼻喷雾剂可显著改善NPS、SNOT-22评分和Lund-Mackay CT评分，降低外周血和组织嗜酸性粒细胞计数，且疗效持续至治疗52周并维持至停药后12周。研究首次提出基线血浆TSLP＞330 fg/mL可作为预测CM326治疗反应的生物标志物，为个体化治疗提供重要依据。

该研究的局限性包括样本量较小、开放标签期背景治疗（莫米松）的潜在影响以及以汉族人群为主。未来需更大样本研究验证CM326的安全性和有效性。这些发现为TSLP靶向治疗在CRSwNP中的应用奠定基础，并为生物标志物指导的治疗策略开辟新途径。

作者与机构

Mu Xian、Feng Lan、Bing Yan、Shen Shen等30位作者来自首都医科大学北京同仁医院、中国医学科学院慢性鼻病诊疗研究单元、四川大学华西医院等国内多家医疗机构，通讯作者为Chengshuo Wang（[e-mail]）和Luo Zhang（[e-mail]）。研究由Keymed Biosciences（成都）有限公司赞助。