肝内CD4 T细胞辅助新机制：Kupffer细胞通过IL-27增强HBV特异性免疫应答

为解决慢性HBV感染中T细胞功能耗竭及免疫应答不足的问题，Venzin团队开展肝内CD4 T细胞辅助机制研究，发现Kupffer细胞通过CD40L和IL-12依赖途径被CD4 T细胞"许可"，分泌IL-27以恢复CD8+ T细胞功能，显著提升病毒控制能力。该研究揭示了肝脏作为独立免疫枢纽的作用，为靶向IL-27的免疫治疗提供新策略。

　　

肝脏作为免疫特惠器官，长期面临病毒感染的挑战，尤其在乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染中，免疫系统往往难以有效清除病毒。这种困境源于肝脏独特的免疫耐受环境，以及持续抗原暴露导致的T细胞功能耗竭。尽管免疫检查点阻断疗法在癌症治疗中取得突破，但对慢性病毒感染，特别是肝脏主导的感染效果有限。因此，深入探索肝内抗病毒T细胞应答的调控机制，成为开发新治疗策略的关键。

在这一背景下，Venzin及其团队在《Trends in Immunology》发表的研究揭示了肝内CD4 T细胞辅助的新机制。他们发现，在HBV感染模型中，肝脏驻留的Kupffer细胞（肝脏中的巨噬细胞）通过与被CD40L"许可"的CD4 T细胞相互作用，产生细胞因子IL-27，进而显著增强CD8⁺ T细胞的抗病毒功能，改善病毒控制。这一发现不仅挑战了传统认为T细胞辅助主要发生在淋巴结的观点，还突出了肝脏作为独立免疫中心的重要性，为靶向IL-27的免疫治疗提供了理论基础。

研究团队运用多种关键技术方法开展实验：首先采用T细胞受体（TCR）转基因小鼠模型，获得HBV表面抗原特异性的CD4 T细胞；通过过继转移将这些细胞导入T细胞缺陷小鼠，并用表达HBV表面蛋白的水泡性口炎病毒（VSV）进行体内 priming（激发），以产生具有Th1（T helper 1）偏向的效应CD4 T细胞；进而将这些细胞转移至HBV感染小鼠，观察其对CD8⁺ T细胞功能及病毒复制的影响；通过细胞剔除（如DC depletion）、细胞因子阻断（如抗IL-12）及基因工程手段，验证细胞互作与IL-27的必需性；并利用体外刺激实验评估IL-27对CD8⁺ T细胞功能的直接作用。

研究结果主要包括以下几个方面：

CD4 T细胞帮助的发生机制

实验表明，CD4 T细胞的辅助作用主要发生在肝脏内部，而非传统认为的淋巴器官。通过脾切除和抗CD62L处理限制T细胞再循环，并不影响CD4 T细胞的辅助功能，证实了肝内局部互作的重要性。此外，DC剔除实验显示，经典树突状细胞（DCs）并非必需，而是Kupffer细胞扮演了核心角色。

Kupffer细胞的核心作用

Kupffer细胞作为肝脏resident巨噬细胞，被CD4 T细胞通过CD40L和IL-12依赖途径"许可"，进而获得辅助功能。这种许可导致Kupffer细胞产生IL-27，直接作用于CD8⁺ T细胞，逆转其功能耗竭，增强抗病毒应答。

IL-27的治疗潜力

IL-27处理能够恢复CD8⁺ T细胞功能，并显著控制HBV复制。这一效应在体外实验中同样得到验证，表明IL-27可直接增强抗原特异性CD8⁺ T细胞的效应功能，与PD-1靶向免疫治疗具有协同潜力。

与既往研究的比较

该研究与English等的工作结论有所不同，后者强调常规DCs在肝内CD4 T细胞辅助中的作用。这种分歧可能源于CD4 T细胞表型、priming位置或炎症环境的差异，提示免疫应答的细胞网络具有背景依赖性，需结合空间高维免疫分析进一步阐释。

研究的结论部分强调，肝内T细胞-Kupffer细胞-IL-27轴为慢性HBV感染提供了新的治疗靶点。尽管小鼠模型存在简化之限，但该工作详细揭示了肝内免疫调控的机制，推动领域向慢性HBV治愈迈进。同时，IL-27作为治疗剂，不仅在病毒感染中展现前景，还在癌症免疫治疗中证实可增强CD8⁺ T细胞存活与功能，与PD-1阻断协同增效。未来研究需探索不同CD4 T细胞亚群（如Tfh细胞）在肝内辅助中的作用，以及IL-27在人类疾病中的应用潜力。

总之，这项研究深化了对肝内免疫应答的理解，为开发针对慢性肝炎及相关疾病的免疫治疗策略提供了重要启示。