肠道微生物群在污染物转化中的普适性角色：从机制解析到跨学科研究框架的构建

本研究系统阐述了肠道微生物群作为宿主“第二基因组”在环境污染物转化中的核心作用，通过对490余种污染物跨13个物种分类群的转化机制分析，揭示了肠道微生物通过还原、水解、功能基团移除和氧化等反应调控污染物的生物利用度、归趋和毒性潜能。研究构建了“污染物-肠道微生物群-宿主”互作框架，提出了整合多组学技术、稳定同位素示踪和生理毒代动力学模型的创新方法，为精准毒理学评估和环境污染治理提供了理论基石。

　　

在人类世时代，环境污染物对生态系统和人类健康构成前所未有的挑战。传统毒理学主要关注宿主与污染物的直接相互作用，而新兴证据揭示了一个关键但未被充分探索的驱动因素：肠道微生物群。这一存在于从无脊椎动物到脊椎动物几乎所有后生动物体内的复杂微生物生态系统，拥有比宿主多150倍的基因数量，发挥着抵抗病原体、调节免疫系统、发酵不可消化膳食纤维以及转化外源物质等重要功能。近年来，肠道微生物群通过其独特的酶系统（如偶氮还原酶、β-葡萄糖醛酸酶等）对污染物转化产生的“游戏规则改变”潜力，正在重塑生态和环境毒理学的研究范式。

尽管已有研究关注了污染物对肠道微生物群的影响及其诱导的宿主毒理学效应，但基于“同一个地球，同一个健康”理念的机制性综述仍然缺乏。特别是对污染物结构特性、微生物酶机制和宿主生理特征之间复杂相互作用的系统性理解存在明显空白。

为了填补这一研究缺口，发表在《The ISME Journal》的这项研究开展了全面系统的分析。研究人员整合了毒理学、微生物学和生态学的研究见解，旨在提供一个理解肠道微生物群驱动生物转化如何塑造环境污染物影响和归趋的综合框架。研究首先提供了肠道微生物群在污染物吸收、分布、代谢和排泄（ADME）过程中作用的全景概述，提出了肠道微生物参与污染物转化的四种情景；其次基于最新知识总结了特定转化途径（涉及的酶）、功能微生物及其对毒性的相应影响；然后从“污染物-肠道微生物群-宿主”相互作用的基本视角分析了这种肠道微生物转化分布的驱动因素；最后提出了研究肠道微生物转化的方法学进展，并建议了未来应解决的关键问题。

研究采用的关键技术方法包括：1）利用人类肠道微生物生态系统模拟器（SHIME）等体外连续培养系统模拟肠道条件；2）应用无菌（GF）动物模型和抗生素处理模型进行体内功能验证；3）整合宏基因组学、代谢组学和转录组学等多组学技术分析微生物群落结构和功能；4）采用稳定同位素示踪技术（如¹³C标记）追踪污染物代谢途径和微生物同化机制；5）开发生理毒代动力学（PBTK）模型量化微生物对污染物ADME过程的贡献。

3. Universality of Gut Microbiota-driven Pollutant Transformation

研究通过对13个分类群超过490种结构多样化污染物的生物转化进行全面分析，证明了肠道微生物群转化环境污染物的能力具有显著普适性。还原反应是在整个分类群中广泛存在的微生物介导转化过程，由于大型动物大部分肠道处于还原环境，肠道微生物无法利用氧气作为呼吸的末端电子受体，因此还原电位适合肠道微生物将氢等价物或电子转移至底物。水解和功能基团移除反应是肠道微生物参与宿主能量代谢的重要机制，这两类反应能够产生可用于能量目的的简单分子，而不依赖于氧化剂。尽管氧化反应通常对氧气敏感且需要大量能量，但从无脊椎动物到脊椎动物中也发现了肠道微生物驱动污染物氧化反应的证据。

3.1 Substrate and reaction universality of the gut microbial transformation

传统有机污染物如持久性有机污染物（POPs）虽然具有相对稳定的化学结构，但大量证据证实它们能够被人类和啮齿类动物的肠道微生物群转化。脱氯作用被确定为多种氯化化合物的一般还原代谢途径，包括滴滴涕（DDT）、有机氯农药（OCPs）如狄氏剂、林丹和甲氧滴滴涕，以及多氯联苯（PCBs）。有机磷农药（OPs）和其他含酯键的原始化合物中的酯键使这些化合物易被人肠道微生物群来源的酶（如磷酸酯酶）水解。含硝基污染物如硝基多环芳烃（Nitro-PAHs）可被肠道微生物还原为氨基多环芳烃（Amino-PAHs），从而增强其致突变性和致癌性。偶氮染料易被特定肠道细菌产生的偶氮还原酶生物转化，产生致癌的苯胺衍生物。多环芳烃（PAHs）也通过肠道微生物群的细胞色素P450（CYPs）进行羟基化，产生具有更高雌激素活性的产物。

金属的微生物转化通常涉及复杂的氧化还原、甲基化和硫醇化反应网络，深刻影响其移动性和毒性。砷（As）代谢提供了这种代谢多样性的典型例子，显示复杂的转化网络：五价无机砷（iAs^V）可被硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌属）还原为三价无机砷（iAs^III），随后甲基化为一甲基胂酸（MMAv）和二甲基胂酸（DMAv），并硫醇化产生一甲基一硫代砷酸（MMMTAv）、二甲基一硫代砷酸（DMMTAv）等产物。人肠道微生物群也能将iAs^III氧化为iAs^V。同时，有机砷化合物（如MMAv、DMAv、砷甜菜碱AsB和砷糖）也能通过肠道微生物群的水解作用转化以增强其宿主吸收。

药品和个人护理产品（PPCPs）的肠道微生物转化在药品设计领域早已被认识并考虑。药品的还原代谢代表了一个重要的生物转化过程，特别是对于结构 distinct 的基团如偶氮基（-N=N-）、硝基（-NO₂）、烯烃（-C=C-）、酮基（-C=O）、N-氧化物（-N-O）和亚砜（-S=O）。水解是肠道微生物群转化药物的另一个关键代谢途径。微生物β-葡萄糖醛酸酶和其他水解酶可以转化解毒后的药物（结合物），延长其药理或毒理效应。

霉菌毒素作为新兴污染物受到全球关注。脱氧雪腐镰刀菌烯醇（DON）通过肠道微生物转化为deepoxy-deoxynivalenol是一种高效的解毒转化。水解也能由肠道微生物进行以解毒某些霉菌毒素，如赭曲霉毒素A。霉菌毒素的硫酸盐和葡萄糖醛酸苷结合物（如DON和玉米赤霉烯酮）也能被肠道微生物快速去结合，延长其在体内的半衰期。

聚合物和纳米材料的生物转化关键普遍机制涉及微生物氧化酶（如细胞色素P450和漆酶）引发的酶促氧化碎片化，随后解聚和同化。碳纳米材料（CNMs）已被证实在肠道中通过厌氧发酵转化为内源性有机代谢物，将无机碳纳入有机丁酸盐。

其他新兴污染物如双酚A和消毒副产物（如氯乙腈、二溴乙酸、四溴吡咯）在人类肠道微生物生态系统模拟器（SHIME）中被转化，减轻氧化DNA损伤。四溴双酚A（TBBPA）及其类似物可通过人肠道微生物群进行脱溴和糖基化，而这些化合物的结合物的微生物去糖基化也被观察到。酯能增加有机磷阻燃剂（OPFRs）和邻苯二甲酸酯（PAEs）对肠道微生物群水解的敏感性。

3.2 Cross-species universality of the gut microbial transformation

还原反应是在13个分类群中广泛存在的微生物介导污染物转化过程。卤代有机化合物（主要分类为POPs）的脱卤反应在多种物种肠道中被广泛观察到，包括人类、啮齿类、蚯蚓和苹果蠹蛾。金属还原的平行转化保守性也存在，在鱼类、啮齿类和人类研究中，肠道微生物群都能介导无机和有机砷（iAs和oAs）的还原、甲基化和硫醇化途径。这种代谢多样性延伸到无脊椎动物的肠道微生物群，蚯蚓肠道中的大肠杆菌能进行砷的还原和甲基化。霉菌毒素的解毒转化进一步证明了跨物种保守性：还原途径能有效转化鱼类、鸡、猪和人体内的DON、HT-2、雪腐镰刀菌烯醇、疣孢菌醇和T-2毒素。

水解和功能基团移除反应是肠道微生物参与宿主能量代谢的重要机制，这两类反应能产生可用于能量目的的简单分子，而不依赖于氧化剂。对于具有硫酸盐基团的特殊OCP硫丹，已证实蚯蚓中的红球菌通过水解产生硫丹二醇作为微生物三苯基（TP）产物。含酯增塑剂（如邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯DEHP和磷酸三(2-丁氧基乙基)酯TBOEP）经历蚯蚓和鱼类中特定肠道微生物的水解，有机磷农药（OPs）的水解 exclusively 在各种哺乳动物和无脊椎动物中发生。去结合也是在物种间（包括人类、其他哺乳动物、鱼类、对虾和贻贝）和多样化外源物质类别（如药物、POPs、霉菌毒素和增塑剂）中广泛且高效发生的水解反应。

尽管氧化反应通常对氧气敏感且需要大量能量，但从无脊椎动物到脊椎动物中也发现了肠道微生物驱动污染物氧化反应的证据。无脊椎动物相对简单的肠道结构允许其肠道环境中更高的氧气可用性，从而促进氧化反应；而脊椎动物肠道系统包含更多缺氧肠道环境，但细胞色素P450酶在几种兼性厌氧细菌中高度丰富。例如，肠道微生物转化各种塑料的能力在基于蚯蚓、黄粉虫、超级蠕虫和其他无脊椎动物以及哺乳动物的研究中被发现。

3.3 General toxicological consequences of gut microbial transformation

肠道微生物群驱动的转化过程因其能显著改变某些污染物的生物利用度（药代动力学参数）并诱导其毒理效应变化而备受关注。还原反应通常将化学品转化为更水溶性的代谢物并促进其从微生物细胞中排泄，但毒理学结果取决于底物特异性。水解污染物本身显著减少宿主暴露，而污染物代谢物的去结合导致污染物重新活化并增加其在肠道中的生物利用度。在功能基团移除反应中，特定基团的安装或移除也能影响污染物的生物利用度和毒性。

迄今为止，有限的毒代动力学研究评估了肠道微生物在污染物转化中的作用及其对宿主代谢的综合影响。通过SHIME进行的消毒副产物生物利用度研究显示，约60%的氯乙腈、45%的二溴乙酸和80%的四溴吡咯在胃和小肠中经历了非生物转化。剩余化合物的后续转化在结肠中发生，由肠道微生物群促进，强调了胃肠道转化在这些口服摄入污染物毒理学中的关键作用。研究证实肠道微生物将硝西泮还原为7-氨基硝西泮的效率是肝脏的7倍。最近一项使用GF大鼠模型对brivudine生理毒代动力学的全局分析报告称，该化合物70%的转化可归因于微生物过程。毒代动力学模型表明，肠道微生物对斑马鱼总砷和无机砷代谢的贡献分别为44.0%和18.4%。

6. Conclusions and Prospects for Progress

肠道微生物群对环境污染物的转化极大地影响了人类和动物对这些污染物的暴露效应和毒理学。这项研究总结了关于肠道微生物群对污染物转化贡献的新兴理解，涵盖了广泛的宿主物种和化学类别。肠道微生物群能够驱动的主要转化反应包括还原、水解、功能基团移除和氧化。这些反应与在肠道微生物群中发展起来的代谢酶相关联，使它们能够直接转化特定污染物，并调节其在宿主中的作用模式（MOA）和ADME特性。

研究强调了将肠道微生物观点整合到毒理学、微生物学和生态学的跨学科研究范式中的紧迫性。表征人群特异性微生物代谢功能可以显著增强环境健康研究、药物开发、精准医学和其他与“同一个星球，同一个健康”概念一致的跨学科领域。最终，考虑到健康宿主-微生物关系在微观层面与生态系统健康和稳态在宏观层面的潜在关系，对肠道微生物转化的理解有望成为在人类世背景下研究地球所有生态系统变化和生物多样性丧失的生态学研究路径。

研究发现肠道微生物群驱动的污染物代谢反应通常包括：1）还原（如烯烃还原、偶氮还原、去环氧化、二羟基化、脱卤、烯酸酯还原、肼裂解、酮还原、硝基还原、N-氧化物还原和亚砜还原）；2）水解（如脱酰、脱烷基、脱酰胺、脱羧、去结合、蛋白水解和噻唑环开环）；3）功能基团移除（如乙酰化、甲硫基化、N-脱烷基和转氨基）；4）氧化。对多样化环境污染物的广泛转化证明了肠道微生物代谢能力固有的广泛底物多样性。

研究表明，尽管物种间的肠道微生物群对一般污染物转化具有普适性，但由于多样化且复杂的微生物转化过程同时运作，物种特定的最终结果差异经常出现。例如，在蚯蚓中，肠道微生物群主要介导无机汞（iHg）甲基化为甲基汞（MeHg），硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌）作为关键甲基化者；而在鱼类研究中，虽然其肠道微生物能同时驱动汞的甲基化和去甲基化，但去甲基化过程似乎更高效。

这些发现强调了在真实暴露场景中评估肠道微生物群驱动污染物生物转化的长期毒理学影响需要整合环境复杂性的先进模型。需要未来研究明确识别特定化合物的长期毒性效应和阈值浓度，以及真实世界环境中污染物混合物在评估宿主和肠道微生物群对环境污染物的影响中的共代谢作用。考虑到肠道微生物群落的复杂结构，未来研究应系统探索参与转化过程的细菌和酶的功能意义、细菌间相互作用的机制特征，以及微生物组生态系统范围变化对转化结果的影响。认识到污染物转化可以被视为一个组合的宿主-微生物过程，应该为污染物转化机制建立宿主-微生物相互作用的系统生物学观点，包括微生物调控、酶合作和代谢组学相互作用。