酮体疗法：预防司美格鲁肽所致心脏质量流失的新策略

《European Journal of Preventive Cardiology》：Ketone Therapy Prevents Semaglutide-induced Loss of Cardiac Mass

为解决GLP-1RA（如司美格鲁肽）在减重降糖过程中可能导致的肌肉和心脏质量流失问题，研究人员开展了酮体联合疗法的主题研究。结果表明，补充酮体酯（BO-BD）可有效预防司美格鲁肽引起的瘦体重和心脏质量下降，并逆转其对线粒体功能相关基因（如Bdh1、Cox7a1）的下调。该研究为优化GLP-1RA治疗策略、实现“减脂不减肌”提供了新的临床转化方向。

　　

论文解读

在当今肥胖和2型糖尿病（T2D）高发的时代，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）如司美格鲁肽（Semaglutide）已成为炙手可热的“明星药物”。它们不仅能有效降低血糖，还能带来显著的体重减轻，为无数患者带来了希望。然而，随着大规模临床试验的深入，一个不容忽视的问题浮出水面：在带来脂肪减少的同时，这些药物也可能导致瘦体重（Lean Mass）的流失。更令人担忧的是，这种流失不仅限于骨骼肌，还可能波及心脏。尽管司美格鲁肽能改善心脏功能，但已有研究显示，它会导致心肌细胞变小和心脏质量下降。对于本已存在心脏问题的患者而言，如何在享受减重益处的同时，保护好宝贵的“心”肌，成为了临床实践中亟待解决的难题。

为了回答这一关键问题，来自加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）的Mya A. Schmidt、Yasser Abuetabh和Jason R. B. Dyck团队在《European Journal of Preventive Cardiology》上发表了一项重要研究。他们发现，司美格鲁肽会降低心脏中一种名为β-羟基丁酸脱氢酶1（BDH1）的关键酮体代谢酶的表达，这可能是导致心脏质量流失的“元凶”之一。基于此，他们提出了一个巧妙的解决方案：在司美格鲁肽治疗的同时，补充酮体。研究结果显示，这种联合疗法不仅能有效预防心脏质量下降，还能在不影响减脂效果的前提下，保护瘦体重，并逆转司美格鲁肽对心脏线粒体功能的负面影响。这为优化GLP-1RA治疗策略、实现“减脂不减肌”的精准治疗提供了强有力的科学依据。

关键技术方法

本研究主要采用动物模型进行机制探索。研究人员首先通过高脂饮食（HFD）喂养诱导小鼠肥胖模型，随后模拟临床STEP1试验方案，将小鼠切换至普通饮食并随机分组，分别给予生理盐水（Vehicle）、司美格鲁肽（30 nM/kg/天，腹腔注射）或司美格鲁肽联合酮体酯（BO-BD）治疗。研究过程中，通过EchoMRI进行全身成分分析，通过超声心动图评估心脏结构与功能，通过组织学染色（如麦胚凝集素WGA染色）观察心肌细胞形态，并通过qRT-PCR、免疫印迹（Western Blot）和RNA测序（RNA-seq）等技术，从转录组和蛋白水平深入探究了酮体疗法对心脏线粒体功能相关基因表达的影响。

研究结果

1. 酮体疗法在减重的同时有效保护瘦体重

为了验证酮体疗法的可行性，研究人员首先确定了酮体酯（BO-BD）的给药剂量，并证实其能有效提升小鼠血液中的酮体水平。在肥胖小鼠模型中，他们发现，虽然司美格鲁肽联合酮体治疗组的总体重减轻幅度（约36%）小于单用司美格鲁肽组（约55%），但全身成分分析揭示了一个关键差异：两组小鼠的脂肪减少量并无显著差别。这意味着，联合治疗组多出来的体重，并非来自脂肪，而是来自瘦体重的保留。具体而言，单用司美格鲁肽导致小鼠瘦体重显著下降（-9.0±0.3g），而联合治疗则有效减轻了这一流失（-3.0±0.9g），表明酮体疗法能够在不影响减脂效果的前提下，特异性地保护瘦体重。

2. 酮体疗法特异性预防司美格鲁肽所致的心脏质量流失

研究进一步聚焦于心脏这一关键器官。结果显示，与对照组相比，单用司美格鲁肽显著降低了小鼠的相对心脏重量和左心室后壁舒张期厚度，并导致心肌细胞面积减小。然而，当联合使用酮体时，这些司美格鲁肽引起的负面效应均被有效预防。更重要的是，这种保护作用并未以牺牲心脏功能为代价。超声心动图评估显示，联合治疗组小鼠的心脏射血分数（Ejection Fraction）和等容舒张时间（Isovolumic Relaxation Time）等心功能指标均维持在正常水平，表明酮体疗法在保护心脏结构的同时，也维持了其良好的功能。

3. 酮体疗法通过逆转线粒体功能障碍保护心脏

为了探究酮体疗法保护心脏的分子机制，研究人员深入分析了心脏组织的基因表达谱。他们发现，司美格鲁肽治疗显著降低了心脏中BDH1的转录和蛋白水平，而酮体补充则完全逆转了这一现象。此外，他们还检测了一系列与线粒体功能密切相关的基因，包括Atp5e、Uqcrq、Cox20、Smdt1、Uqcr11和Cox7a1。结果显示，司美格鲁肽处理导致这些基因的表达普遍下调，而酮体联合治疗则使其恢复至正常水平。其中，Cox7a1是线粒体复合物IV二聚体稳定和氧化磷酸化的关键蛋白，其表达下降与衰老和肌肉功能减退相关，而酮体疗法对其表达的恢复具有重要意义。为了获得更全面的视角，研究人员进行了无偏倚的转录组测序分析。结果一致显示，司美格鲁肽处理导致编码电子传递链（ETC）所有四个复合物的众多基因发生显著下调，而酮体联合治疗则有效地阻止了这种下调。这些发现共同表明，司美格鲁肽可能通过抑制线粒体功能相关基因的表达，导致心脏能量代谢障碍，进而引发心脏质量流失；而酮体疗法则通过恢复这些基因的表达，维持线粒体功能，从而发挥心脏保护作用。

结论与讨论

本研究首次揭示了酮体疗法在预防司美格鲁肽所致心脏质量流失中的关键作用。研究团队证实，在司美格鲁肽治疗期间联合使用酮体，能够在不影响减脂效果的前提下，有效保护瘦体重和心脏质量，并维持正常的心脏功能。在机制层面，研究提供了初步证据，表明司美格鲁肽可能通过下调BDH1等关键基因，损害心脏线粒体功能，而酮体补充则能逆转这一过程。

该研究的发现具有重要的临床转化意义。它提出了一种简单、安全且高效的策略，即通过补充酮体来优化GLP-1RA的治疗方案。这种联合疗法有望在实现减重降糖目标的同时，最大限度地减少肌肉和心脏质量流失的副作用，从而为肥胖和2型糖尿病患者带来更全面、更安全的长期获益。尽管确切的分子机制仍有待进一步阐明，但本研究无疑为酮体疗法作为GLP-1RA的辅助治疗策略，提供了强有力的理论支持，并为其快速进入临床试验铺平了道路。