糖尿病肾病患者肾小管中缺氧诱导的代谢重编程及其相关的中药干预策略

《Integrative Medicine in Nephrology and Andrology》：Hypoxia-Induced Metabolic Reprogramming in the Renal Tubules of Patients with Diabetic Kidney Disease and the Associated Traditional Chinese Medicine Intervention Strategies

功能性治愈是慢性乙肝治疗的重要目标，表现为血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，但肝组织仍存有cccDNA和iDNA。其机制是免疫系统恢复，通过抑制病毒转录和蛋白表达，使残留病毒无法形成有效复制。但约68%患者存在转录活性cccDNA，需警惕免疫抑制治疗导致的病毒再激活风险。巩固治疗和长期监测可降低复发及肝细胞癌风险。

　　慢性乙型肝炎（CHB）的治疗目标之一是实现功能性治愈，即患者体内病毒标志物在血液中难以检测，尽管肝组织中仍可能存在病毒DNA。功能性治愈的概念在近年来的临床研究中逐渐受到重视，因为它不仅意味着病毒载量的降低，还涉及宿主免疫系统的恢复和增强。这一状态在某些患者中甚至可能表现为病毒DNA的持续存在，但通过免疫系统的调控，使得病毒的复制和蛋白表达受到抑制，从而避免了病毒的活跃传播。然而，功能性治愈并非完全清除病毒，而是通过免疫压力维持病毒在极低水平，这种状态与隐匿性乙型肝炎感染（OBI）有相似之处，但同时也带来了潜在的复发风险。

功能性治愈的关键在于宿主免疫系统的恢复。研究显示，功能性治愈的患者往往表现出显著增强的HBV特异性免疫反应，包括细胞免疫和体液免疫的改善。这种免疫反应的增强有助于抑制病毒DNA的复制和病毒蛋白的表达，使得血液中的病毒标志物难以被常规的检测方法识别。然而，即使在功能性治愈后，肝组织中仍可能残留cccDNA（共价闭合环状DNA）和iDNA（整合DNA），这些病毒DNA可能仍然具有转录活性，但因免疫系统的压制而无法形成活跃的病毒复制和蛋白表达。因此，功能性治愈并不等同于病毒的完全清除，而是一种在免疫系统控制下的“检测不到”状态。

功能性治愈的患者中，有一部分仍可检测到HBsAg（乙型肝炎表面抗原）在肝细胞中的表达，这表明病毒DNA可能并未完全消失，而是以某种方式被修饰或抑制，从而避免了免疫系统的识别和清除。此外，一些功能性治愈的患者在使用免疫抑制剂（如抗CD20单克隆抗体）时，仍存在病毒再激活的风险。这进一步说明，功能性治愈后的患者需要持续的监测和管理，以防止病毒的重新活跃和相关并发症的发生。

功能性治愈的实现与多种机制相关，包括病毒DNA的转录调控、免疫系统的恢复以及抗病毒药物的作用。在肝组织中，cccDNA和iDNA可能仍然存在，但它们的转录活性受到抑制，或者通过剪接变异等方式无法有效表达病毒蛋白。例如，cccDNA可能因表观遗传修饰（如组蛋白甲基化和乙酰化）而处于沉默状态，而iDNA则可能因核心启动子的缺失而无法有效激活病毒蛋白的表达。这些机制共同作用，使得病毒在肝组织中保持低水平，但在血液中难以检测。

此外，抗病毒药物如核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）在功能性治愈中扮演重要角色。NAs主要通过抑制病毒聚合酶的活性，减少病毒复制，而Peg-IFNα则通过激活宿主的免疫反应，增强对病毒的清除能力。然而，这些药物并不能完全清除病毒DNA，特别是cccDNA和iDNA，它们可能仍然存在于肝组织中，但因免疫系统的压制而无法活跃复制。因此，功能性治愈的患者在停药后仍需进行长期的随访和监测，以确保病毒不会重新活跃。

功能性治愈的患者还可能面临其他挑战，例如在某些情况下，病毒DNA的表达可能因突变而逃避免疫检测。这种突变可能导致HBsAg的抗原性发生变化，使其无法被常规的检测方法识别，从而造成“假性”治愈的假象。随着检测技术的不断进步，这种情况可能会减少，但仍需警惕。因此，临床实践中需要综合考虑多种因素，包括病毒DNA的残留情况、免疫系统的恢复程度以及患者的个体差异，以制定个性化的治疗和随访方案。

功能性治愈的患者在停药后仍需接受长期的监测，包括定期检测病毒标志物、肝功能指标和肿瘤标志物（如甲胎蛋白和维生素K缺乏或拮抗剂-II）。对于某些高风险患者，如合并肝硬化或年龄超过50岁的患者，即使实现了功能性治愈，仍需进行终身的肝癌筛查。这是因为尽管病毒复制被抑制，但病毒DNA的存在仍可能增加肝癌的发生风险。

功能性治愈的实现需要多方面的努力，包括开发更有效的抗病毒药物和免疫调节剂。例如，RNA干扰（RNAi）和反义寡核苷酸（ASO）等新型药物能够同时靶向cccDNA和iDNA的转录产物，从而更有效地抑制病毒的复制和蛋白表达。此外，基因编辑技术如CRISPR-Cas9也被认为有潜力彻底清除病毒DNA，但其安全性和递送效率仍需进一步研究和优化。

综上所述，功能性治愈在慢性乙型肝炎治疗中具有重要意义，但同时也需要充分认识到其局限性和潜在风险。未来的治疗策略应更加注重病毒DNA的彻底清除和宿主免疫系统的全面恢复，以实现更持久的治愈效果。同时，针对功能性治愈后的患者，应建立完善的监测和随访体系，以确保他们的长期健康和生活质量。通过不断探索和优化治疗方案，我们有望在慢性乙型肝炎的治疗中取得更大的进展，为患者提供更有效的解决方案。