高原与低地啮齿动物低氧适应中骨骼肌代谢模式调控的变异机制：转录组与代谢组学整合研究

本研究针对不同海拔分布啮齿动物应对低氧环境的代谢适应机制这一关键科学问题，通过转录组学和准靶向代谢组学技术，系统比较了高原鼠兔（Neodon fuscus）、布氏田鼠（Lasiopodomys brandtii）和昆明小鼠（Mus musculus）在低氧暴露后骨骼肌代谢调控差异。研究发现高原物种通过脂肪酸氧化维持供能，中低海拔物种则分别依赖葡萄糖有氧氧化和无氧糖酵解，揭示了物种特异的氧利用、抗氧化和抗炎症响应机制，为哺乳动物低氧适应代谢调控提供了新见解。

　　

在自然界中，氧气浓度的变化对生物的生存提出了严峻挑战，尤其是生活在高海拔地区的动物，需要演化出独特的生理机制来应对低氧环境。骨骼肌作为维持机体运动功能和能量代谢的核心组织，其代谢模式在低氧适应中扮演着关键角色。然而，不同海拔分布的哺乳动物如何通过调节葡萄糖和脂质代谢以适应低氧环境，其分子机制尚未得到系统阐释。

为了深入探究这一问题，研究人员以三种典型啮齿动物为模型：栖息于海拔3700-4800米的高原鼠兔（Neodon fuscus）、分布于中海拔（<2000米）的布氏田鼠（Lasiopodomys brandtii）以及低海拔环境的昆明小鼠（Mus musculus）。通过模拟低氧条件（10% O₂，48小时），结合转录组学和准靶向代谢组学技术，系统分析了骨骼肌在低氧应激下的代谢调控差异。

本研究主要采用以下关键技术方法：首先通过高精度液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术对骨骼肌样本进行准靶向代谢组检测，覆盖721种代谢物；利用多反应监测（MRM）模式实现代谢物的定性与定量；通过差异表达基因（DEGs）和差异累积代谢物（DAMs）筛选（标准为|log₂FC|≥1.0，VIP≥1.0）；借助KEGG、HMDB等数据库进行通路注释；并整合GSEA分析和相关性网络构建，揭示代谢-转录调控网络。样本来源于实验室内规范饲养的成年雄性个体，经伦理审查（ZZUIRB2022-LW0074）。

全局代谢谱分析

研究共鉴定出721种代谢物，涵盖氨基酸、有机酸、核苷酸等38类。

质量控制显示数据高度可靠（QC样本相关性R²≥0.989），为后续分析奠定基础。

差异代谢物响应模式

三种物种表现出截然不同的代谢策略：高原鼠兔在低氧下有57种代谢物下调、9种上调，其中胆汁酸类代谢物显著相关（如牛磺羟基胆酸、牛磺α-鼠胆酸），提示其通过脂肪酸氧化维持供能；布氏田鼠以糖代谢调节为主，果糖-6-磷酸、葡萄糖-6-磷酸等糖酵解中间产物上调；昆明小鼠则出现71种代谢物上调，包括3-羟基异戊酸等，表明其依赖无氧糖酵解。

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代谢-转录跨组学整合

通过相关性分析发现，高原鼠兔中胆汁酸代谢物与氧传输基因（Alas2、Uros、Hba/b）正相关，印证其增强氧运输能力；布氏田鼠的抗氧化代谢物（如L-抗坏血酸、精胺）与谷胱甘肽代谢基因（Gstm1）协同上调；昆明小鼠则出现脂肪酸β-氧化抑制（Cpt1a下调）和氧化磷酸化受损（Ndufb8、Cox1下调）。

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通路富集与功能阐释

KEGG分析揭示：高原鼠兔显著富集于氧化磷酸化（ko00190）和辅酶A生物合成（ko00770）通路，核心基因（Mt-Nd1、Mt-Co2）上调表明其线粒体功能增强；布氏田鼠集中于谷胱甘肽代谢（ko00480）和磷酸戊糖途径（ko00030），支持其抗氧化防御；昆明小鼠则出现色氨酸代谢（ko00380）和氧化磷酸化抑制，与其糖酵解主导模式一致。

物种特异性适应机制

研究进一步发现：高原鼠兔通过血管舒张代谢物（如3-(3-羟基苯基)丙酸）和一氧化氮（NO）信号增强氧输送；布氏田鼠依赖NAD⁺合成（Nmnat2上调）和磷酸戊糖途径维持还原力；昆明小鼠则出现炎症指标吲哚硫酸积累和肌肉萎缩相关代谢改变。

本研究通过多组学整合分析，首次系统揭示不同海拔啮齿动物骨骼肌低氧适应的代谢策略分化：高原物种偏向脂肪酸氧化和氧传输优化，中海拔物种强化葡萄糖有氧代谢和抗氧化防御，低海拔物种则转向无氧糖酵解但伴随氧化损伤。这些发现不仅深化了对哺乳动物低氧适应机制的理解，也为人类高原疾病防治和运动生理学研究提供了重要理论依据。论文发表于《Frontiers in Zoology》（2025），标志着比较生理学在代谢适应研究领域的重要进展。