HIV感染者使用复方新诺明与更低总胆固醇和非高密度脂蛋白胆固醇水平的关联：一项横断面研究

本刊推荐：为解决HIV感染者(PWH)心血管疾病(CVD)风险升高的问题，研究人员开展了关于复方新诺明(CTX)对血脂谱影响的横断面研究。研究发现，CTX使用与显著降低的总胆固醇(TC)(β=-0.18, p=0.040)和非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-c)(β=-0.34, p=0.005)水平独立相关，并与降低的高non-HDL-c患病率(APR=0.45, p=0.003)相关。此研究揭示了CTX除抗感染外潜在的降脂与心脏保护作用，对资源有限地区的CVD防控策略具有重要意义。

　　

在全球范围内，有近4000万人感染人类免疫缺陷病毒(HIV)，其中三分之二居住在撒哈拉以南非洲。抗逆转录病毒疗法(ART)的引入显著延长了HIV感染者(PWH)的预期寿命，然而，与HIV阴性个体相比，他们仍然面临着更高的合并症负担和更少的无病生存年数。非传染性疾病(NCDs)，特别是心血管疾病(CVD)，正成为日益老龄化的PWH群体中发病和死亡的主要原因。PWH中CVD的发病机制是多因素的，由慢性免疫激活、持续炎症、血脂异常以及吸烟和高血压等传统风险因素驱动，这些因素增加了动脉粥样硬化、血栓形成、心肌梗死、心力衰竭和心源性猝死的风险。

鉴于PWH存在的炎症和代谢紊乱，寻找具有成本效益且广泛可及的策略来降低CVD风险至关重要。匹伐他汀等他汀类药物近期被证明可以降低PWH的胆固醇水平和CVD事件，但其在低收入地区的可获得性和可负担性是一个挑战。这就催生了对现有廉价药物的新用途探索。

复方新诺明（Cotrimoxazole, CTX），是磺胺甲噁唑和甲氧苄啶的固定剂量复方制剂，历史上被推荐用于预防PWH的细菌感染、腹泻疾病、疟疾、弓形虫病和耶氏肺孢子菌肺炎。新出现的证据表明，CTX可能通过降低系统性免疫激活（发病率和死亡率的主要驱动因素）在PWH中发挥抗炎作用。在成人和儿童中的研究均表明，持续使用CTX可降低炎症标志物水平，特别是C反应蛋白(CRP)和白细胞介素-6(IL-6)，这些标志物与血脂异常和CVD风险密切相关。其抗炎作用的 proposed 机制包括减少肠道细菌易位，反映为脂多糖(LPS)和可溶性CD14(sCD14)水平的降低，这两者分别是微生物易位和单核细胞激活的标志物。因此，减少肠道细菌易位会导致全身炎症减轻，而持续的炎症会损害逆向胆固醇转运以及胆固醇通过肝脏向胆汁和粪便的流动。此外，动物研究表明，CTX可能通过抑制胆固醇生物合成的关键酶——3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，并增强卵磷脂-胆固醇酰基转移酶(LCAT)活性（该酶促进游离胆固醇转化为胆固醇酯）来直接调节脂质代谢。这些效应被假设有助于降低血浆胆固醇和甘油三酯水平，并增加高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平。

尽管存在这些潜在的降脂作用，关于CTX对PWH脂质代谢影响的数据仍然有限且相互矛盾。一项基于电子健康记录的分析发现，服用甲氧苄啶（CTX的组分）的PWH其甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)和总胆固醇水平显著高于匹配的未服用该药的PWH。然而，一项小型随机对照试验报告称，接受甲氧苄啶的个体与安慰剂组之间的血液胆固醇水平没有显著差异，这凸显了现有证据的不一致性。

最近的指南建议，如果个体临床稳定、实现免疫恢复(CD4>350 cells/mm³)并且在ART下病毒载量受到抑制，应停用CTX预防。因此，如果发现CTX可以降低血脂，这可能为其在已实现免疫重建的PWH中长期使用提供一个令人信服的理由。鉴于CTX价格低廉、广泛可用且已纳入HIV护理规划，其在减轻CVD风险方面的潜在作用将代表一种可供资源有限地区PWH使用的、可扩展的干预措施。

在此背景下，Joseph Baruch Baluku等人开展了一项横断面研究，旨在比较使用与不使用CTX预防的PWH之间的血脂谱，并确定CTX使用与个体血脂参数之间的关联。他们的研究成果发表在《Lipids in Health and Disease》期刊上。

本研究是对乌干达坎帕拉Kiruddu国家转诊医院(KNRH)城市HIV诊所先前一项调查数据进行的横断面二次分析。研究随机选取了接受ART的PWH参与者，通过访谈式问卷收集社会人口统计学和临床信息，并进行人体测量学评估。采集的血样用于评估总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)和甘油三酯。非高密度脂蛋白胆固醇(non-HDL-c)计算为TC与HDL-c之差。研究采用线性回归、逻辑回归和改良泊松回归分析，在控制年龄、吸烟、多替拉韦、人体测量学指标、酒精使用、HIV临床分期和糖化血红蛋白(HbA1c)等混杂因素后，确定CTX使用是否与个体血脂参数独立相关。

研究结果

参与者的特征

在395名入选的PWH中，超过一半(53.4%, n=211)为女性，中位年龄为41.0岁。绝大多数(94.8%)病毒载量受到抑制（<1,000 copies/ml）。其中100人(25.3%)正在接受CTX预防，中位时间为1.0年。364人(92.2%)接受以多替拉韦为基础的ART方案，中位ART持续时间为4年。两组在年龄、性别、BMI、血压、血糖控制（HbA1c）、病毒抑制和ART方案（多替拉韦使用）方面基本平衡，确保了后续比较的可比性。

CTX使用者与非使用者的血脂谱比较

分析发现，与未使用CTX者相比，使用CTX的PWH具有显著更低的总胆固醇(4.2 vs. 4.6 mmol/l, p<0.001)、非HDL-c(3.09 vs. 3.62 mmol/l, p<0.001)和LDL-c(2.7 vs. 3.0 mmol/l, p=0.002)。此外，未使用CTX的参与者中低HDL-c(75.3% vs. 61.6%, p=0.009)和高非HDL-c(33.3% vs. 11.1%, p<0.001)的比例更高。总体而言，CTX使用者中血脂异常（定义为高TC、高LDL-c、高甘油三酯或低HDL-c）的患病率低于非使用者(83.8% vs. 91.1%, p=0.045)。使用CTX至少一年的参与者，其低HDL-c、高TC或高非HDL-c的发生率有低于使用不足一年者的趋势，但差异未达到统计学显著性。

CTX使用与血脂参数的多元回归分析

在调整了多种潜在混杂因素（如年龄、性别、BMI、吸烟、饮酒、ART方案、CD4计数等）后，多元线性回归模型显示，CTX的使用与较低的总胆固醇水平（调整后的β系数(β) = -0.18, 95%置信区间(CI): -0.35 至 -0.01, p=0.040）和非HDL-c水平（β = -0.34, 95% CI: -0.58 至 -0.11, p=0.005）独立相关。改良泊松回归分析进一步表明，CTX使用与高非HDL-c的患病率降低独立相关（调整后的患病率比(APR) = 0.45, 95% CI: 0.26-0.77, p=0.003）。然而，CTX使用与LDL-c、HDL-c、甘油三酯或血浆致动脉粥样硬化指数(AIP)的关联在调整模型后未显示出统计学显著性。

讨论与结论

本研究的主要发现是，在乌干达的PWH中，当前使用CTX预防与较低的总胆固醇和非HDL-c水平独立相关，并且与高非HDL-c的患病率降低55%相关。这表明，除了其已知的抗微生物和抗炎特性外，CTX预防可能有助于改善PWH的血脂状况。

多元分析表明，使用CTX的PWH其总胆固醇和非HDL-c水平平均分别比未服用者低0.18 mmol/L (~7 mg/dL)和0.34 mmol/L (~13 mg/dL)，分别相当于降低了约3.9%和11%。虽然这看起来是适度的降低，但值得注意的是，总胆固醇每降低1%可能潜在降低冠心病(CHD)发病率2%。类似地，非HDL-c水平每降低1 mmol/L可导致主要不良心血管事件风险降低20%——与降低LDL-c的效果相似。使用CTX的PWH还具有更低的LDL-c和更低频率的低HDL-c，这两者对于降低全因死亡率、CHD相关死亡率和任何CHD事件风险都很重要。

一个有趣的观察是，在多元分析中CTX使用与显著较低的非HDL-c相关，但与LDL-c的关联未达显著性。非HDL-c反映了所有致动脉粥样硬化性载脂蛋白B(apoB)包含脂蛋白的总负荷，包括中间密度脂蛋白(IDL)、脂蛋白(a)和残粒颗粒，此外还有LDL-c和极低密度脂蛋白胆固醇(VLDL-c)。因此，即使这些含量较少的组分发生微小减少，也能降低非HDL-c，而不会在孤立的LDL-c或计算的VLDL-c中产生统计学上的显著变化。此外，LDL-c和VLDL-c通常由Friedewald公式计算得出，当甘油三酯水平处于正常或轻度升高范围时，可能会掩盖颗粒组成中微小但具有生物学意义的变化。相比之下，非HDL-c直接计算为总胆固醇减去HDL-c，因此能更灵敏地捕捉到整个致动脉粥样硬化脂蛋白谱的增量下降。这些因素可能解释了为何CTX预防在非HDL-c上产生了显著降低，而LDL-c和VLDL-c保持不变。

CTX与较低血脂水平的关联可能归因于其对胆固醇代谢的潜在直接影响。动物研究表明，CTX抑制胆固醇生物合成的关键酶HMG-CoA还原酶，并增加LCAT活性，从而增强游离胆固醇向胆固醇酯的转化。这一机制预期会降低血浆胆固醇和甘油三酯水平，同时增加HDL-c，这部分得到了本研究发现的支撑（尽管甘油三酯水平未观察到显著差异）。另一种机制是通过其抗炎作用。慢性炎症通过损害逆向胆固醇转运、增加脂蛋白氧化和促进内皮功能障碍而导致血脂异常。CTX通过降低CRP和IL-6来减少系统性免疫激活，这两者都与CVD风险相关。此外，它还降低了微生物易位标志物如LPS和sCD14，进一步减轻了炎症驱动的代谢紊乱。

本研究的结果与埃塞俄比亚的一项研究发现部分一致，该研究发现CTX使用与较低的LDL-c水平相关。另一项在中国HIV阴性老年人中的研究发现，接触甲氧苄啶（CTX的组分）的个体其血脂异常和高胆固醇血症的患病率显著较低。然而，本研究结果与加州大学旧金山分校的一项电子健康记录分析结果相左，后者报告服用甲氧苄啶的PWH其甘油三酯、LDL-c和总胆固醇水平更高。作者推测甲氧苄啶可能抑制参与肝脏硫胺素摄取的有机阳离子转运体OCT1，从而 disrupt 脂质代谢，但此效应仍是推测性的，且一项在HIV阴性个体中开展的随机对照试验未发现甲氧苄啶组与安慰剂组在总胆固醇水平上存在显著差异。

本研究存在一些局限性。首先，横断面设计无法确定CTX使用与血脂水平之间的因果关系。其次，未评估饮食模式、体力活动或血脂异常的遗传易感性，这些都可能影响血脂谱。最后，研究在乌干达城市人群中进行，其发现推广到其他环境需要进一步验证。研究的优势包括对广泛的潜在混杂因素进行了严格调整，事后效能计算显示研究对检测关键血脂参数差异具有高统计效能，样本量相对较大，且CTX与较低血脂水平的关联被证明独立于抗逆转录病毒疗法和病毒抑制。

总之，这项横断面研究发现，CTX预防与较低的总胆固醇和非HDL-c水平独立相关。这些新颖的发现表明，除了其既定的感染预防作用外，CTX可能通过降低致动脉粥样硬化脂蛋白水平来赋予额外的心血管益处。鉴于CTX在资源有限地区的低成本和广泛可用性，其潜在的脂质调节效应值得进一步探索。需要前瞻性研究和随机试验来证实这些观察结果，阐明潜在机制，并确定长期使用CTX是否能有意义地降低PWH的心血管事件风险。