Isolinderalactone通过激活LXRa通路调控巨噬细胞极化与凋亡细胞清除治疗溃疡性结肠炎的新机制

本研究针对溃疡性结肠炎（UC）治疗需求，首次发现中药乌药特征成分Isolinderalactone（ILDL）通过特异性结合肝脏X受体α（LXRa），双重调控巨噬细胞M1极化抑制和efferocytosis（凋亡细胞清除）功能激活。研究人员综合运用DARTS靶点验证、转录组学分析和体内外模型，证实ILDL通过上调ABCA1/ABCG1表达抑制NF-κB/MAPK炎症通路并促进胆固醇外流，显著改善DSS诱导的小鼠结肠炎症状和组织病理损伤。该研究为乌药抗UC药效物质基础提供直接证据，为靶向LXRa的免疫代谢调控疗法开发提供新策略。

　　

在全球范围内，溃疡性结肠炎（Ulcerative Colitis, UC）正影响着约500万患者的健康，这种慢性炎症性肠病不仅导致患者生活质量严重下降，更可能引发危及生命的并发症。当前临床治疗手段远未满足需求，迫切需要开发新型治疗策略。传统中药乌药（Lindera aggregata）在胃肠道疾病治疗中素有应用，但其抗UC的活性成分及作用机制始终未能明确。

浙江中医药大学黄敏聪研究员团队与梁广教授合作，在《Chinese Medicine》发表了突破性研究成果。他们发现乌药特征性倍半萜内酯化合物Isolinderalactone（ILDL）能通过激活肝脏X受体α（Liver X Receptor α, LXRa）通路，双重调控巨噬细胞极化状态和凋亡细胞清除功能（efferocytosis），为UC治疗提供了全新机制视角。

研究团队采用多学科交叉技术方法：①通过LPS诱导的RAW264.7细胞炎症模型筛选乌药活性成分；②运用DSS诱导的小鼠UC模型进行体内药效评价；③采用转录组学分析机制通路；④通过药物亲和反应靶点稳定性（DARTS）技术验证ILDL与LXRa的直接结合；⑤结合分子对接、流式细胞术和Western blotting等多维度验证。

Isolinderalactone显著抑制巨噬细胞M1极化并表现优异抗炎活性

研究发现ILDL在3μmol/L浓度下无细胞毒性，却能显著抑制LPS诱导的M1型巨噬细胞标志物CD86表达，降低炎症介质NO、IL-6和TNF-α产生。在乌药多种特征成分筛选中，ILDL展现出最强的抗炎活性。

转录组学揭示肝脏X受体（LXR）信号通路参与ILDL抗炎作用

转录组分析显示ILDL处理使基因表达谱更接近正常组，KEGG富集分析表明差异基因显著富集于炎症性肠病通路。特别发现16个ILDL特有基因与LXRα/LXRβ介导的信号传导密切相关，提示LXRa通路可能是关键作用靶点。

ILDL与LXRa相互作用并激活LXRa介导的信号传导

DARTS实验证实ILDL能与LXRa蛋白直接结合并抑制其蛋白酶降解。分子对接显示结合能达-8.106 kcal/mol，通过疏水作用与Ile295、Met298等氨基酸残基稳定结合。功能实验证明ILDL特异性上调LXRa（而非LXRβ）及其靶基因ABCA1、ABCG1的表达。

ILDL通过LXRa介导的信号通路调控抗炎及其他功能

机制研究表明，ILDL通过激活LXRa抑制ERK磷酸化和NLRP3炎症小体激活，减少PARP剪切介导的DNA损伤。使用siRNA敲低LXRa或抑制剂GSK2033处理，均能逆转ILDL的抗炎效果，证实其作用依赖LXRa通路激活。

ILDL通过调控巨噬细胞极化和efferocytosis功能保护肠上皮细胞

Transwell共培养系统证明ILDL能减轻巨噬细胞介导的肠上皮细胞（MODE-K）损伤。更重要的是，ILDL显著增强巨噬细胞对凋亡肠上皮细胞的清除能力——2小时吞噬指数从2.85%增至6%，16小时从14.1%提升至25%，且平均荧光强度显著增加。

Isolinderalactone有效改善DSS诱导的急性UC小鼠症状和组织病变

动物实验表明，ILDL（2、6、20 mg/kg）剂量依赖性地减轻小鼠体重下降、疾病活动指数（DAI）评分，增加结肠长度，改善组织病理损伤。H&E、Masson和PAS染色显示ILDL治疗组结肠上皮细胞损伤、溃疡形成和纤维化明显改善，黏液分泌增加。

转录组学进一步证实ILDL的抗UC药理作用

结肠组织转录组分析显示，ILDL处理使基因表达谱更接近正常组，GO富集分析表明差异基因显著富集于髓系白细胞迁移、急性炎症反应等通路。免疫组化和Western blot证实ILDL降低M1标志物CD86表达，增加M2标志物CD206表达，调控巨噬细胞极化平衡。

本研究系统阐明了ILDL通过激活LXRa通路调控巨噬细胞功能的双重机制：一方面抑制M1型极化和炎症介质产生，通过抑制NF-κB/MAPK信号通路和NLRP3炎症小体激活；另一方面促进efferocytosis功能，增强对凋亡肠上皮细胞的清除能力。这些效应共同贡献于其显著的抗UC效果。

该研究的创新性在于：首次发现ILDL是乌药抗UC的关键活性成分；阐明其通过直接结合LXRa发挥免疫代谢调节作用；提出同时调控巨噬细胞极化和efferocytosis功能的双重治疗策略。这不仅为乌药的临床应用提供了药理学依据，也为开发靶向LXRa的UC治疗药物提供了先导化合物和理论支持。值得注意的是，ILDL作为天然产物，相比合成LXRa激动剂可能具有更好的安全性特征，具有重要的转化医学价值。