综述：靶向免疫衰老促进衰老细胞的清除

本综述系统探讨了衰老（Aging）过程中免疫衰老（Immunosenescence）与细胞衰老（Cellular Senescence）的双向调控关系，重点阐述了p53/p21和p16INK4a/pRB等关键通路介导的衰老机制，以及衰老细胞通过SASP（Senescence-Associated Secretory Phenotype）影响微环境并逃逸免疫监视的机制。文章指出，靶向清除衰老细胞（如使用Senolytics或基于NKG2D的CAR-T免疫疗法）可改善年龄相关病理（如癌症、纤维化），为促进健康衰老提供了新策略。

　　

引言

衰老是机体生理和解剖完整性逐渐丧失的过程，其特征是在细胞、功能和分子水平上的组织和器官 disintegration。在人类中，这些变化通常从中年开始显现，并与动脉粥样硬化、肌少症、骨质疏松症、肾功能衰竭、心力衰竭或癌症等特定病理的发生率增加相关。免疫系统也随着年龄增长而日益失调，这一现象被称为免疫衰老（Immunosenescence），它与感染易感性增加、疫苗效力差以及年龄相关病理发生率升高有关。

与其它年龄相关疾病一样，癌症的发病率也随年龄增长而增加，而细胞衰老（包括免疫衰老）在肿瘤中的作用是复杂而精巧的。免疫衰老与先天和适应性免疫系统的表型、功能和分子变化相关。炎症部位趋化性降低、中性粒细胞产生活性氧物种（ROS）的能力下降、促炎细胞因子产生增加、初始T细胞数量及其增殖能力下降等，是影响免疫系统的众多变化中的一部分，这些变化阻碍了其对抗癌细胞的能力。

细胞衰老的机制与诱因

细胞衰老是一种稳定的、终末的生长停滞状态，细胞即使存在最佳生长条件和有丝分裂原刺激也无法增殖，同时获得新的表型和功能。因此，细胞衰老不同于终末分化（细胞遵循特定途径并获得特定功能），也不同于静止（细胞进入暂时的细胞周期停滞）。多种刺激可诱导细胞衰老，包括有丝分裂信号、端粒改变、癌基因激活、肿瘤抑制蛋白缺失、电离辐射、化疗药物、氧化应激、表观遗传修饰、染色质解体和线粒体功能障碍。信号的广泛异质性导致了不同类型的衰老，例如未解决的DNA损伤诱导的衰老、复制性衰老、癌基因诱导的衰老（OIS）、与线粒体功能障碍相关的衰老以及表观遗传修饰相关的衰老。尽管如此，可以确定的是，这些衰老细胞中的细胞周期停滞主要是通过激活p53/p21和/或p16^INK4a/pRB肿瘤抑制通路介导的。

DNA损伤诱导的衰老

当双链DNA（DDR）受损时，细胞增殖停止，并遵循一系列信号级联来要么修复断裂并继续细胞周期，要么在修复不成功时发生凋亡或细胞衰老。通过DDR的细胞衰老主要遵循p53/p21通路，但也可诱导p16^INK4a的表达。DNA损伤的感知通过共济失调-毛细血管扩张突变（ATM）和ATM/RAD3相关（ATR）丝氨酸蛋白激酶完成，它们进而磷酸化检查点激酶2和1（CHK2, CHK1），分别帮助稳定P53并上调p21转录。p21蛋白抑制E-细胞周期蛋白依赖性激酶2（Cyclin E/CDK2）复合物，进而使E2F（E2启动子结合因子）保持与Rb（视网膜母细胞瘤蛋白）结合，并阻止细胞周期从G1期到S期的 essential 转换。ATM和ATR也可抑制p62（一种自噬受体蛋白），导致GATA4降解减少。积累的GATA4进而增加NF-κB（一种参与许多细胞活动的转录因子）的活性。NF-κB已被确定为可激活SASP并导致细胞衰老的通路之一。

由DNA损伤引起的细胞衰老主要源于细胞毒性事件，包括电离、细胞毒性化合物和化疗。氧化应激也可导致DNA损伤，并通过靶向端粒的G富集区并加速其侵蚀来诱导衰老。与衰老相关的线粒体功能障碍也可通过产生活性氧（ROS）引起DNA损伤，从而诱导细胞衰老。因此，与线粒体呼吸能力下降相关的病理也可降低NAD⁺/NADH平衡，导致ATP产生减少，从而通过AMPK通路激活p53，导致细胞衰老。

与端粒侵蚀相关的衰老

真核染色体由端粒封顶，端粒是蛋白质和TTAGGG核苷酸重复序列的复合物，维持其完整性和稳定性。经过多次细胞分裂，以及DNA聚合酶固有地无法完全复制DNA末端，端粒随着细胞分裂次数和年龄的增长而变短。在端粒酶存在的情况下，这些帽会被替换；它们的缺失导致端粒侵蚀，并诱导双链断裂（DSB），同时抑制旨在修复DNA的DNA损伤反应（DDR）；因为如果没有端粒酶，修复会导致染色体融合和基因组不稳定性，这是发生癌症的主要风险。在存在功能失调和未封端端粒的情况下，已表明端粒相关蛋白因子如端粒重复结合因子1（TRF1）和2（TRF2）以及端粒保护1a（POT1a）与DDR蛋白相互作用以诱导细胞衰老。端粒侵蚀主要影响经历连续细胞分裂的有丝分裂细胞。就T细胞而言，端粒酶可在T细胞激活和增殖期间被激活，并防止端粒侵蚀。T细胞使用的另一种机制是，在与抗原呈递细胞（APC）接触时，T细胞可利用TZAP介导的转移从APC获取端粒。获得的端粒将通过Rad51重组因子与T细胞染色体融合，将长度平均增加约3000个碱基对，这有助于维持T细胞的功能性并防止衰老。

表观遗传修饰诱导衰老

通过表观遗传修饰的衰老主要遵循p16^INK4A通路，其中衰老状态得以维持而不引起细胞应激，更类似于发育性衰老，而不是DNA损伤诱导衰老所使用的p21^WAF1/CIP1通路。基因表达可通过组蛋白修饰通过Polycomb抑制复合物1/2（PRC1/PRC2）进行调节，PRC1/PRC2可结合并灭活INK4/ARF基因座。然而，在应激和衰老细胞中，多梳膜蛋白如EZH2（zeste同源物2增强子）可能被下调，导致通过抑制G1/S期周期来激活p16^INK4A介导的衰老。

在正常和适当的细胞条件下，有丝分裂信号激活D型细胞周期蛋白CDK4或CDK6，并促进Cyclin-D-CDK4/6复合物的形成，该复合物磷酸化RB，进一步允许E2F解离并转移到细胞核以启动细胞转录。在DNA损伤等细胞应激下，p16^INK4a直接结合CDK4/6以阻断其激酶活性并抑制RB蛋白的磷酸化，RB蛋白保持与E2F结合，从而阻止其易位到细胞核，导致细胞周期受阻。与表观遗传修饰相关的衰老细胞的另一个特征是存在衰老相关异染色质，导致基因组不稳定性，并抑制组蛋白去乙酰化酶、c-MYC和p300组蛋白乙酰转移酶以诱导p16^INK4a表达并促进细胞衰老。

癌基因驱动的衰老

鉴于衰老是预防癌症的一种机制，对癌细胞中存在的强有丝分裂信号作出反应似乎是合乎逻辑的。细胞分裂和DNA复制是高度调控的过程。像RAS（大鼠肉瘤）这样的基因的过度激活，以及PTEN（第10号染色体上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物）的缺失，已显示通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路诱导细胞衰老。强癌基因信号可触发增殖增加，并增加改变DNA复制的风险，从而导致DDR并导致细胞衰老。与RAS信号传导不同，AKT的强烈激活可在没有DDR的情况下促进p53依赖性衰老。类似地，PTEN缺失和突变型PI3K促进mTORC1依赖性p53和p21蛋白积累，导致细胞衰老。

衰老与年龄相关病理中的细胞衰老

细胞衰老的相关性通过衰老细胞产生的不同分泌因子得以揭示，这些因子与衰老过程和癌症相关。这些因子是不同分子的组合，包括炎症细胞因子、趋化因子、组织修复分子、蛋白酶和生长因子，可产生局部和全身性影响。衰老细胞的数量随着年龄增长在不同组织和器官中增加，并且它们也已被证明存在于许多年龄相关病理的部位，但它们的作用尚未完全阐明。例如，衰老细胞的积累及其无法增殖和维持恢复正常组织功能与青光眼和骨关节炎等病理相关。重要的是，清除小鼠体内随着年龄增长而自然积累的p16^INK4a阳性衰老细胞，可减轻不同器官的年龄相关退化，延迟肿瘤发生，并提高心脏和肾脏等不同器官的功能性。总之，这证明了使用senolytics（衰老细胞清除剂）作为对抗衰老的一种干预手段的潜力。

衰老的生理作用

细胞衰老的一个突出且已明确的作用是其限制和预防癌症的能力。实际上，缺乏编码p16^INK4a和p19^ARF蛋白的INK4a基因座的小鼠会在更早的年龄自发发生肿瘤，并且对致癌处理敏感。同样，细胞有丝分裂信号（如Ras）的过度激活和肿瘤抑制活性的缺失已被证明会导致早衰。衰老细胞在许多正常生理作用方面也发挥着关键作用，例如伤口愈合和发育。Helman等人的工作表明，p16^INK4a诱导的胰腺β细胞衰老增强了胰岛素分泌，在糖尿病小鼠中能够维持葡萄糖稳态；这 thus 表明了衰老细胞意想不到的有益作用。类似地，在人类中，β细胞系中通过p16^INK4a的衰老导致胰岛素分泌水平增加，并增强了胰岛素分泌。同样，诱导衰老细胞在限制急性肝组织损伤的纤维化方面也有作用。总之，这 strongly 表明衰老在组织发育和稳态中具有重要作用。

细胞衰老也发生在哺乳动物胚胎发育的多个阶段。中肾和内耳内淋巴囊中的衰老严格依赖于p21，并受TGF-β/SMAD和PI3K/FOXO通路调节，但独立于其他细胞周期抑制剂如p53和DNA损伤。这一过程的作用是促进组织发育，而因缺乏p21导致的衰老缺失与明显的发育异常相关。进一步证实了衰老在组织形成和修复中的重要性，对伤口愈合过程的研究强调了衰老成纤维细胞和内皮细胞的存在和作用，它们分泌血小板衍生生长因子AA（PDGF-AA）并随之诱导肌成纤维细胞分化。从伤口中去除衰老细胞延迟了愈合过程，表明它们在成人组织再生和重塑中的重要性。相反，使用senolytic药物ABT-263（Navitoclax）减少了老年皮肤上的几种衰老标志物，并改善了伤口愈合过程，这可能与刺激细胞外基质重塑和伤口修复通路相关基因有关。这可能表明衰老细胞在伤口愈合过程中扮演着复杂的角色。总之，这表明衰老过程从胎儿发育到组织稳态的修复和维持都具有重要的生理作用。理解和剖析这些过程中潜在的具体有益作用和病理通路，对于设计靶向特异性治疗干预措施具有关键作用。

免疫细胞与衰老细胞的相互作用

免疫系统参与清除病原体、恶性细胞以及衰老细胞。衰老细胞吸引免疫细胞的第一个证据是在p53缺陷蛋白小鼠中描述的。在p53缺陷肿瘤中恢复p53表达已显示通过诱导细胞衰老来促进肿瘤消退，细胞衰老分泌吸引中性粒细胞（Cxcl1）、巨噬细胞（Csf1和Mcp1）和自然杀伤细胞（Il15）的炎症分子。

衰老细胞也表达可被免疫细胞识别和靶向的分子。例如，在肝星状细胞（HSC）和IMR-90细胞系中诱导衰老已显示通过增加NK细胞受体配体（如MHC class I chain-related protein A/B (MICA/MICB) 和 UL16 binding protein 2 (ULBP2)）与NKG2D受体的结合来增加NK细胞的识别和激活。类似地，它们增加了PVR（脊髓灰质炎病毒受体）蛋白的表达，该蛋白通过TIGIT和CD96分别结合并激活T细胞和NK细胞。转录组分析进一步揭示了与细胞因子-细胞因子受体相互作用相关通路的优势，从而进一步表明和描述了免疫细胞在免疫监视和清除（体外和体内）衰老细胞中的重要性。

由于衰老细胞上调不同的抗凋亡分子，因此能够抵抗凋亡，衰老细胞在组织中持续积累的确切作用仍然难以捉摸，而它们的分泌谱（SASP）通过释放炎症细胞因子已被证明可以调节免疫反应。此外，衰老细胞的持续生成超出了随着年龄增长而日益受损的免疫系统的清除能力，可能与观察到的随着年龄增长衰老细胞数量增加有关，并具有潜在的有害后果。

免疫衰老对衰老细胞清除的影响

衰老影响身体不同细胞、组织、器官和器官系统的结构和功能。与其他系统一样，免疫系统受到衰老过程的影响，这一术语称为免疫衰老，其中功能以及表型变化 differentially 影响免疫细胞类型和淋巴器官。

先天免疫系统细胞

巨噬细胞

巨噬细胞分布全身，在启动和调节免疫反应中起关键作用，并参与组织重塑和血管生成等过程；它们通常分为两个亚组，即M1和M2巨噬细胞，在表型和功能上具有 distinct 可塑性。

巨噬细胞参与清除衰老细胞。实际上，小鼠体内F4/80+巨噬细胞的耗竭导致衰老细胞数量增加，特别是在子宫的大面积区域。此外，衰老细胞的过度存在与二次妊娠成功率降低有关，从而进一步突出了巨噬细胞在控制衰老方面的有益影响。虽然来自衰老人前脂肪细胞的条件培养基诱导了巨噬细胞迁移，但它们的可塑性也受到p53表达衰老星状细胞分泌谱（SASP）的影响，该谱将巨噬细胞极化为M1状态，从而抑制肿瘤进展。相比之下，衰老甲状腺细胞产生的微环境已显示通过前列腺素E2（PGE2）诱导巨噬细胞向M2极化，从而 favor 肿瘤进展。巨噬细胞已被证明通过SASP与衰老细胞相互作用，而其清除作用已被描述为通过各种机制介导，例如吞噬作用、抗体介导的吞噬作用、衰老细胞上CD47的缺失（CD47发出“不要吃我”的信号）以及产生可溶性分子如ROS、TNFa和一氧化氮。因此，衰老细胞的类型、诱导衰老的机制以及SASP的成分可以影响巨噬细胞清除衰老细胞的能力。

然而，与其他免疫细胞类似，巨噬细胞也受到免疫衰老的影响，影响其表型和功能。CD38的表达也随着年龄增长而增加，这会显著下调NAD+的水平。CD38的激活与NF-κB信号转导增加有关，NF-κB参与SASP和许多促炎分子的产生。另一方面，巨噬细胞中p16^Ink4a和SA-β-Gal的表达可能是作为可逆的生理免疫反应而获得，而不是通过衰老。随着年龄增长，巨噬细胞对细胞因子反应的能力下降，同时它们倾向于IL4驱动的M1表型。此外，老年人TLR的表达水平、信号传导以及细胞因子（如IL-6和TNF-α）的产生减少，同时它们迁移到感染部位、产生I型干扰素、启动吞噬作用的能力下降，而上调衰老相关标志物的表达。类似地，来自老年人的单核细胞呈现TLR表达水平降低、表达高水平CD16的促炎单核细胞数量增加以及I型干扰素产生减少，从而进一步表明它们无法有效浸润炎症部位并分化为有效的组织驻留巨噬细胞。总之，这表明这些与年龄相关的变化可能阻碍驻留巨噬细胞靶向和清除衰老细胞的能力。

NK细胞

NK细胞也是先天免疫系统的关键组成部分，可以以抗原非依赖性方式靶向癌细胞。NK细胞可分为未成熟免疫调节性CD56^bright NK细胞和成熟细胞毒性CD56^dim NK细胞。为介导其细胞毒性活性，NK细胞使用杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）来检测靶细胞上MHC分子的低/缺失。特定受体的接合对NK细胞具有抑制作用，例如自然杀伤细胞2A组（NKG2A），它与靶细胞上的HLA I类分子HLA-E结合，而自然杀伤细胞2D（NKG2D）和DNAX辅助分子-1（DNAM-1）等受体具有激活作用。

压力如感染、癌症和DNA损伤诱导几种配体（MICA、MICB和ULBP1-6）的表达，这些配体可以与NK细胞上的NKG2D结合，以及像Nectin-2（CD112）这样的配体，可以与DNAM-1结合以激活NK细胞对靶细胞的细胞毒性活性。与处于压力下的细胞类似，衰老细胞倾向于表达特定的NK细胞配体。例如，YT人NK细胞系已显示靶向衰老的IMR-90成纤维细胞，因为它们上调了NKG2D配体ULBP2和MICA。Sagiv A.等人表明，NK细胞使用颗粒胞吐作用而不是死亡受体介导的凋亡来杀死组织中的衰老细胞。此外，NK介导的衰老细胞监视的中断导致衰老细胞在组织中积累，并随之导致肝纤维化恶化。类似地，子宫自然杀伤（uNK）细胞已显示通过靶向和清除衰老蜕膜细胞来维持子宫内膜稳态。

衰老影响NK细胞的表型和功能性，因为成熟CD56^dim NK细胞和未成熟免疫调节性CD56^bright NK细胞的数量分别增加和减少，从而可能影响老年人的整体免疫反应。老年人中的免疫衰老NK细胞也显示出颗粒介导的细胞毒性活性降低和IFN-γ产生减少。关于老年人中不同激活剂和抑制剂表达水平的报告各不相同。NKG2D和CD16的水平随年龄保持，抑制性受体如NKG2A的水平随年龄波动，而激活受体如NKp30或NKp46的表达随年龄减少，抑制性分子如KLRG1随年龄增加。总的来说，由于NK细胞在清除衰老细胞中起重要作用，它们随年龄的失调可能是导致衰老组织中衰老细胞积累和相关病理发生率增加的另一个原因。

中性粒细胞

中性粒细胞是最丰富的先天免疫细胞，也是最先到达炎症或感染部位的细胞。中性粒细胞从血管系统外渗，在那里它们释放颗粒源性介质、吞噬和/或产生NET（中性粒细胞胞外陷阱）以清除入侵病原体。

衰老的血管触发中性粒细胞并促进NET的产生，这有助于清除衰老细胞，导致视网膜病变中功能血管的恢复。绝大多数研究报告称，中性粒细胞的数量似乎不随衰老而改变。然而，中性粒细胞的功能经历与年龄相关的变化，包括超氧化物生成、趋化性、吞噬活性和细胞因子信号传导随年龄减少。类似地，随着年龄增长，CD16^bright/CD62L^dim 免疫抑制性中性粒细胞数量增加，这与ROS生成减少和吞噬指数降低有关。即使中性粒细胞寿命短，宿主环境也会降低其功能并增加老年人感染的发生率。同样，这些变化可能抑制它们从组织中清除衰老细胞的能力。

适应性免疫系统细胞

T细胞

T细胞处于适应性免疫系统的中心，要么具有辅助（CD4 T）活性，要么具有细胞毒性（CD8 T）活性。在胸腺中产生的完全成熟的免疫competent初始T细胞进入循环和次级淋巴器官。根据其激活状态，T细胞表型为初始（CD45RA+CCR7+）、中央记忆（TCM）（CD45RA-CCR7+）、效应记忆（TEM）（CD45RA-CCR7-）和重新表达CD45RA的效应记忆（TEMRA，CD45RA+CCR7-），CD4+ T细胞根据细胞因子产生和转录因子进一步表征为Th1（CXCR3+T-bet+）、Th2（CRTH2+, GATA-3+）或TH17（CCR6+CD161+RORC2+）细胞。除了常规的α/β CD4和CD8 T细胞外，非常规T细胞如γδ T细胞、粘膜相关不变T（MAIT）和自然杀伤T（NKT）细胞分布在不同组织中，约占循环T细胞的10%，并参与对抗感染、癌症，它们的失调也与不同病理相关。

适应性免疫反应也被证明参与清除衰老细胞。实际上，CD4+ T细胞参与清除癌前衰老肝细胞。老年小鼠组织浸润有免疫细胞，包括CD4+ T和CD8+ T细胞，并且在清除衰老细胞方面CD4+ T细胞的重要性在它们被耗竭以及随之衰老细胞积累后得到证明。然而，被耗竭或缺乏CD8+ T细胞和NKT细胞的小鼠显示出几乎正常的衰老监视和有效的衰老细胞清除。而Arora等人表明，高脂饮食的小鼠在白脂肪组织中显示出衰老前脂肪细胞的积累，用 glycolipid antigen alpha-galactosylceramide（αGalCer）激活不变自然杀伤T细胞（iNKT）导致衰老细胞清除和改善的葡萄糖控制。

将CD8+ T细胞浸润淋巴细胞（TIL）与人类原代癌细胞共培养表明，衰老癌细胞比非衰老癌细胞具有更大的免疫原性，具有更强的刺激能力。类似地，在使用p53缺陷小鼠的肝癌模型中，p53的恢复通过干扰素（IFN）信号传导导致MHC-I表达增加，从而导致CD8+ T细胞介导的 killing。

衰老成纤维细胞也被证明表达独特的特异性 altered peptides，这些肽在成纤维细胞中不自然表达，但在用衰老细胞免疫小鼠后能够刺激抗原特异性CD8+ T细胞。除了消除衰老细胞，使用衰老肿瘤细胞作为疫苗，激活了CTL， initiating 有效的广泛抗肿瘤反应。然而，这一研究领域在人类中尚未得到很好探索，此类研究可为设计用于消除衰老细胞并进而消除癌细胞的疫苗开辟新机遇。

随着年龄增长，免疫细胞受到衰老影响，初始T细胞数量减少，记忆T细胞增加，两者主要都在CD8+ T细胞区室中。CD4+ T细胞产生IL-2减少，因为T细胞受体库缩小，从而限制了可识别的（新）抗原数量。在这方面，大规模单细胞RNAseq分析揭示了初始CD8 T细胞群减少，以及GZMK+CD8+ T细胞和HLA-DR+CD4+ T细胞的积累。观察到Th1/Th2失衡，在CD4+（Th2 CD4+ Tmem）和CD8+ T（CCR4+CD8+ Tcm）中均观察到2型/白细胞介素（IL）4表达记忆亚群的积累。通过产生IL-4，这种向Th2的转变可能下调记忆CD8+ T细胞中的NKGD2表达，并阻碍衰老细胞的清除。总之，观察到的适应性免疫细胞失调影响了老年时衰老细胞的免疫清除。

B细胞

B细胞使用膜结合免疫球蛋白（IgM/IgD）特异性识别抗原。根据抗原类型（T依赖性或T非依赖性抗原）和它们接收的信号类型，B细胞将被激活，通过滤泡外分化进行分化，或成为启动生发中心反应的 precursor 细胞。复杂异质性人类B细胞区室的识别具有挑战性，单细胞RNA seq已揭示不同的B细胞亚群。通常，使用标准化流式细胞术设门方案和表面标志物如IgM/IgD、CD19、CD21、CD24、CD27和CD38，可以捕获主要人类经典B细胞亚群，以识别成熟初始B细胞（IgM+IgD+ CD19++CD21++, CD24++, CD27-, CD38+）、成熟记忆B细胞（IgM+IgD+IgG+, CD19++ CD21++, CD24++,CD27+, and CD38-）和浆母细胞（CD19++ CD21++,CD24-,CD27++,and CD38.+++）。

已经表明，SASP的性质可能对B细胞产生 diverse 影响，IL-6、IL-8、MCP-1和MIP-1α吸引B细胞到微环境，而TGF-β可以刺激B细胞。B细胞与衰老细胞的相互作用被证明，因为用衰老细胞免疫导致产生衰老细胞特异性抗体。实际上，Frescas D等人表明，用衰老小鼠肺成纤维细胞免疫的小鼠看到了针对衰老细胞特异性氧化形式波形蛋白的IgM抗体的产生。Suda等人也表明，衰老细胞表达高水平的糖蛋白非转移性黑色素瘤蛋白B（GPNMB），这可以用作senolytic治疗的靶点。重要的是，针对GPNMB免疫小鼠导致衰老细胞消除、年龄相关病理表型改善以及早衰小鼠寿命延长。因此，针对衰老细胞产生抗体可能为开发靶向衰老细胞的特定疫苗开辟新机遇。

alongside 向骨髓生成转变，骨髓B细胞 production 随年龄减少。IL-7的减少可能是在老年时产生的B细胞数量减少的一个原因，IL-7促进骨髓微环境中B细胞的发育。因此，外周B细胞的绝对数量也随年龄减少。对抗原的抗体反应随年龄减少，因此疫苗接种的保护效果以及免疫后的保护持续时间减少，而高亲和力抗体的产生也减少。

与所有其他抗原一样，针对“衰老抗原”的特异性抗体 production 可能也随年龄受到影响，导致对这些抗原的免疫反应减少，并导致衰老细胞随年龄积累。

衰老微环境与衰老细胞的免疫逃逸

免疫细胞使用不同策略去除衰老细胞，衰老细胞分泌各种因子（SASP表型），如细胞因子和趋化因子，以招募和触发组织内的免疫细胞，从而 orchestrate 它们的清除。衰老细胞周围的邻近细胞和组织可能通过SASP受到不同的影响，SASP的成分因细胞类型和衰老诱导类型而异。实际上，SASP可诱导炎症，将衰老传播到其他细胞，并改变相邻细胞的细胞功能。SASP最常见的成分包括细胞因子（IL-1β, IL-6, IL-8, and GM-CSF）、趋化因子（MCP-1,2,3; 4,MIP-1a(MIP-3a),GROa,GRO y,RANTES,RARRES2）、基质蛋白酶（MMPs）、基质蛋白酶抑制剂（TIMPs）、血管生成 like activin A and TGF-β。理解衰老微环境因此是理解它们随之而来的 diverse 生物学功能的关键。例如，卫星细胞的p53依赖性衰老通过分泌IL-6、ICAM1和IFN-γ在肌肉中创建了一个抗肿瘤微环境，使巨噬细胞倾向于M1极化。

虽然衰老细胞有能力招募免疫细胞，但它们也可以表达抑制性分子，使免疫细胞失活并帮助它们逃避免疫清除。HLA-E就是这种情况，它通过NKG2A抑制NK和CD8+ T细胞功能。在体外阻断NKG2A与HLA-E的相互作用增强了对衰老细胞的免疫反应， thus 表明了一种可以被探索以清除衰老细胞的潜在机制。或者，衰老细胞也被证明通过 shielding 它们的配体（如MICA和MICB）免受NK细胞表达的NKG2D识别来逃避免疫系统；从而防止它们被NK细胞识别和清除。这些配体的 shielding 是由 specific 金属蛋白酶介导的。

衰老细胞的免疫治疗

免疫疗法已经 revolutionized 癌症治疗，其中，使用表达修饰T细胞受体（TCR）或嵌合抗原受体（CAR）的T细胞，靶向特定癌症抗原并能够消除癌细胞。经FDA批准，CAR-T的使用也可能旨在靶向和清除衰老细胞。例如，Deng Y.等人表明，使用NKG2D-CAR-T细胞可以选择性消除在衰老期间上调NKG2D配体的衰老细胞。类似地，靶向二肽基肽酶4（DPP4）的人源化抗体，DPP4是一种在衰老细胞中增加的蛋白质，已通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）证明其消除衰老细胞的功效。一些药物，如 canagliflozin 一种钠-葡萄糖转运蛋白2（S