TEAD3通过GAS6-TYRO3轴重编程丙酸代谢驱动黑色素瘤进展的机制研究

本研究针对黑色素瘤异质性及免疫治疗抵抗难题，通过多组学分析发现高危亚型（Group 6）存在短链脂肪酸代谢紊乱，首次揭示TEAD3high肿瘤细胞通过GAS6-TYRO3配体-受体轴与M2巨噬细胞互作，诱导Mmut介导的甲基丙二酸积累促进肿瘤进展。髓系特异性GAS6敲除可增强抗PD-1疗效，为靶向代谢-免疫轴联合治疗提供新策略。

　　

黑色素瘤作为最具侵袭性的皮肤癌症，其高度异质性和免疫治疗抵抗一直是临床面临的重大挑战。尽管靶向治疗和免疫检查点抑制剂取得了显著进展，但由于分子和代谢驱动机制不明确，许多患者最终仍面临治疗失败。近年来，短链脂肪酸（SCFA）代谢在肿瘤进展中的作用逐渐受到关注，但其在黑色素瘤亚型中的具体调控机制及其与肿瘤微环境（TME）的相互作用仍不清楚。

在这项发表于《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》的研究中，Fang等人通过整合多组学分析和技术验证，揭示了TEAD3驱动的高危黑色素瘤亚型通过GAS6-TYRO3轴与巨噬细胞互作，重编程丙酸代谢促进肿瘤进展的新机制。

研究人员主要采用以下关键技术方法：基于TCGA数据库的468例黑色素瘤样本进行非负矩阵分解（NMF）聚类；单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析GSE215120数据集解析细胞互作；CRISPR/Cas9基因编辑构建TEAD3敲除模型；Seahorse能量代谢分析评估巨噬细胞代谢状态；液相色谱-质谱联用（LC-MS）进行非靶向代谢组学分析；建立髓系特异性GAS6敲除小鼠模型评估联合治疗效果。

研究结果主要包括：

Identification of SCFA-Driven Melanoma Subgroups with Distinct Clinical Outcomes

通过SCFA相关基因集（GO:0019745、GO:0019746、GO:0006085）对TCGA黑色素瘤样本进行NMF聚类，发现Group 6亚型具有最差的生存预后。该亚型显示GLTP和RAPGEFL1基因显著上调，并富集于黑色素生成、Hippo信号通路和皮肤/脂质代谢途径。

TEAD3 Emerges as a Key Driver of Melanoma Progression

通过交叉分析筛选出26个风险基因，其中TEAD3在肿瘤细胞中特异性高表达且与不良预后显著相关。单细胞分析显示TEAD3主要富集于肿瘤细胞群体。

TEAD3 Knockout Suppresses Melanoma Growth and EMT

体外实验表明TEAD3敲除显著抑制黑色素瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力。体内实验证明TEAD3缺失可减少肿瘤生长和肺转移，并逆转上皮-间质转化（EMT）进程。

TEAD3 Drives Tumor-M2 Macrophage Crosstalk via GAS6-TYRO3 in a Spatial Niche

单细胞通讯分析发现TEAD3^high肿瘤细胞与M2巨噬细胞通过GAS6-TYRO3轴密切互作。空间转录组学证实这种互作发生在特定的空间生态位中。

Hypermetabolic GAS6+Macrophages Drive GAS6 Secretion

GAS6⁺巨噬细胞表现出超代谢状态，糖酵解和氧化磷酸化水平显著升高，ATP产量增加。代谢抑制剂处理可降低GAS6分泌，证实代谢重编程与GAS6分泌的功能联系。

GAS6-TYRO3 Axis Promotes Tumor Proliferation and EMT

共培养实验证明GAS6⁺巨噬细胞或GAS6处理可促进肿瘤细胞增殖、EMT和转移能力，而TYRO3抑制剂BMS-777,607可逆转这些效应。

GAS6 Reprograms Propionate Metabolism via Mmut

代谢组学分析发现GAS6处理导致丙酸代谢紊乱，甲基丙二酸（MMA）显著积累。机制上，GAS6通过上调Mmut表达促进MMA生成，敲低Mmut可逆转GAS6促侵袭效应。

Myeloid-GAS6 Knockout Synergizes with Anti-PD-1 Therapy

髓系特异性GAS6敲除小鼠显示CD8⁺T细胞浸润增加，免疫抑制标志物（CD163、TIGIT）下降。联合抗PD-1治疗显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且未观察到明显毒性反应。

研究结论与讨论部分指出，该研究首次定义了TEAD3驱动的黑色素瘤高危亚型，揭示了其通过GAS6-TYRO3轴与M2巨噬细胞互作的重编程丙酸代谢的新机制。Mmut介导的甲基丙二酸积累不仅促进肿瘤细胞恶性表型，还诱导CD8⁺T细胞耗竭和细胞周期阻滞，双重作用推动免疫抑制微环境形成。靶向GAS6-TYRO3轴联合免疫检查点阻断的治疗策略，为克服黑色素瘤异质性和免疫治疗抵抗提供了新的精准治疗方向。该研究的重要意义在于将肿瘤细胞代谢重编程、免疫微环境调控和治疗抵抗有机联系，提出了靶向代谢-免疫交叉对话的创新治疗理念。