综述：妇科癌症中的表观遗传调控：免疫治疗策略的范式转变

本综述系统阐述了表观遗传修饰（DNA甲基化、组蛋白修饰、RNA甲基化）在妇科癌症（宫颈癌、卵巢癌、子宫内膜癌）肿瘤免疫微环境（TIME）塑造和免疫治疗应答中的核心作用。文章重点探讨了靶向表观遗传调控因子（如DNMTs、HDACs、BET、EZH2）如何通过增强免疫细胞浸润、抗原呈递并克服免疫耐药，从而与免疫检查点抑制剂（ICIs）、CAR-T细胞疗法等协同增效，为妇科癌症的精准免疫治疗提供了新范式。

　　

妇科癌症免疫治疗概述

免疫治疗通过利用免疫机制靶向肿瘤，已彻底改变了包括卵巢癌、宫颈癌和子宫内膜癌在内的妇科癌症的治疗格局。关键策略包括细胞因子疗法、癌症疫苗、免疫检查点抑制剂（ICIs）和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。干扰素（IFN-α和IFN-γ）及白细胞介素（ILs）在宫颈癌和卵巢癌中展现出细胞毒性和免疫调节效应。癌症疫苗，如个性化树突状细胞（DC）疫苗或靶向特定肽段的疫苗，能引发肿瘤特异性免疫反应，与化疗或免疫调节剂联用时可改善生存和预防复发。ICIs，特别是靶向程序性死亡蛋白-1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抑制剂，在晚期病例中显示出客观缓解率（ORR），其疗效与PD-L1状态密切相关。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抑制剂如伊匹木单抗（ipilimumab）能增强T细胞活性，但其单药疗效有限，常需联合策略。CAR-T细胞疗法通过工程化T细胞靶向肿瘤相关抗原（如MUC16、EpCAM），在临床前模型中显示出强大的细胞毒性，并通过腹腔给药等方式实现持续缓解，但其应用仍受肿瘤异质性和免疫抑制微环境的挑战。

表观遗传修饰介导的免疫调控

DNA甲基化

DNA甲基化是一种关键的表观遗传机制，通过DNA甲基转移酶（DNMTs）催化CpG岛中胞嘧啶形成5-甲基胞嘧啶（5mC），从而调控基因表达。TET酶家族作为“擦除器”介导去甲基化，而甲基CpG结合域蛋白（MBDs）作为“阅读器”识别甲基化DNA并招募染色质重塑复合物以抑制基因转录。在妇科癌症中，异常DNA甲基化通过调节免疫相关基因、抗原呈递和免疫细胞浸润显著影响TIME和免疫治疗疗效。

在宫颈癌中，IFN-γ基因启动子的高甲基化导致其表达降低，削弱了Th1介导的细胞免疫反应，从而促进HPV持续感染和肿瘤发生。抗原呈递 machinery（APM）基因（如TAP1、TAP2、LMP7）的高甲基化与人类白细胞抗原（HLA）-I表达下调相关，削弱了CD8⁺ T细胞的识别能力。相反，HAVCR2（编码Tim-3）和LGALS9（编码galectin-9）启动子的低甲基化增加了这些免疫抑制分子的表达，与较差的总生存期相关。去甲基化剂如5-氮杂-2'-脱氧胞苷（5-Aza-CdR）可逆转这些模式，潜在地增强ICI疗效。

在卵巢癌中，免疫相关基因（IRGs）的差异甲基化位点（DMSs）可将癌症分为高甲基化（簇1）和低甲基化（簇2）亚型。簇2的特征是RORC、S100A13和TNF等基因的低甲基化，与更高的肿瘤突变负荷（TMB）和更好的免疫治疗反应相关。低甲基化剂（HMAs）如guadecitabine与抗PD-1药物pembrolizumab联用，可增强干扰素通路和转座元件的表达，使肿瘤对ICIs敏感。

在子宫内膜癌中，VTCN1（B7-H4）启动子的低甲基化导致其过表达，抑制CD8⁺ T细胞浸润并促进肿瘤进展。DNMT抑制剂如阿扎胞苷（azacitidine）和地西他滨（decitabine）可通过重新激活沉默的免疫基因来逆转这些效应，增强T细胞浸润并改善免疫治疗效果。然而，HMAs也可能意外激活癌基因（如SALL4），这凸显了在表观遗传治疗中需要平衡其免疫刺激和致癌潜力。

乙酰化

组蛋白乙酰化由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）动态调控，通过改变染色质可及性深刻影响基因表达。在妇科癌症中，乙酰化通过调节PD-L1表达、免疫细胞浸润和肿瘤细胞存活来协调表观遗传和代谢途径，从而影响免疫治疗疗效。

在宫颈癌中，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）依赖性去乙酰化酶Sirtuin 1（SIRT1）使H3K27去乙酰化，调节PD-L1的核定位和表达，导致对免疫检查点抑制剂的耐药。长链非编码RNA（lncRNA）编码的肽（如TUBORF）被ESCO1等酶乙酰化，通过抑制铁死亡（ferroptosis）促进恶性增殖。HPV癌蛋白E6和E7通过CBP/p300增强H3K27乙酰化，上调Inc-TUBA3FP和ESCO1表达，从而驱动肿瘤发生和免疫逃避。

在上皮性卵巢癌（EOC）中，乙酰化相关基因的表达模式可分为三种（C1、C2、C3），每种对TIME有不同影响。C1模式富集免疫相关通路，与对PD-1阻断的增强反应性相关，而C3模式与肿瘤增殖通路（如Hedgehog信号）相关，预后较差。HDAC抑制剂如berberine（BBR）通过减少p65乙酰化来抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中的炎症反应，而NAC1通过 destabilizing FoxP3乙酰化来抑制调节性T细胞（Tregs）的功能。低风险EOC组以高T细胞和M1巨噬细胞浸润为特征，受益于乙酰化驱动的免疫激活。

乙酰化还通过调节关键代谢酶（如ACSS2）影响化疗和免疫治疗耐药。在宫颈鳞状细胞癌（CESC）中，ACSS2的上调通过增强癌症相关成纤维细胞（CAF）耗竭和Treg活性促进免疫抑制性TIME。在卵巢癌中，p53被P300乙酰化可增强其稳定性和转录活性，诱导细胞衰老并抑制肿瘤生长。

组蛋白甲基化

组蛋白甲基化通过组蛋白甲基转移酶（HMTs）和去甲基化酶（HDMTs）在特定组蛋白残基上添加或去除甲基基团，从而精密调控基因表达。在妇科癌症中，异常的组蛋白甲基化（如H3K4、H3K9、H3K27）通过破坏免疫识别和反应相关基因的表达，导致免疫抑制性TIME，阻碍有效的免疫治疗。

在宫颈癌中，组蛋白甲基转移酶MLL2（负责H3K4甲基化）的突变与较差的生存相关，可能通过改变表观遗传景观和抑制免疫激活基因来促进癌症进展。其他表观遗传调节因子（如EP300、CREBBP、SETD2）的突变进一步失调组蛋白甲基化和染色质凝集，损害抗原呈递和免疫细胞招募。m5C RNA甲基化（由NSUN2和YBX1调控）通过稳定致癌mRNA来补充组蛋白甲基化，进一步抑制免疫反应。m5C评分与PD-L1表达呈负相关，与TMB呈正相关，这支持了将表观遗传疗法与免疫检查点抑制剂结合以改善宫颈癌免疫治疗反应的潜力。

在卵巢癌中，组蛋白甲基转移酶SETDB1（一种H3K9甲基转移酶）的过表达通过沉默肿瘤抑制基因和抑制抗肿瘤免疫反应来促进肿瘤进展。它与SF3B4启动子相互作用，增强致癌基因表达，而其扩增减少免疫细胞浸润和PD-L1表达，营造免疫抑制性TIME。组蛋白去甲基化酶KDM5A（一种H3K4去甲基化酶）通过沉默抗原加工和呈递相关基因（如HLA-A和HLA-B）来损害CD8⁺ T细胞浸润。抑制KDM5A可恢复这些基因的表达，增强CD8⁺ T细胞介导的抗肿瘤免疫。SETDB1在抑制cGAS-STING通路和CD8⁺ T细胞浸润中的作用表明，其下调可增强放疗和免疫治疗 outcomes。

组蛋白乳酸化

组蛋白乳酸化是一种新型的表观遗传修饰，涉及乳酸与组蛋白上赖氨酸残基的连接，由肿瘤细胞中糖酵解增强产生的乳酸驱动。它通过表观遗传调控免疫检查点分子（如PD-L1）的表达来影响免疫治疗疗效，从而影响T细胞活化和肿瘤免疫逃避。

在卵巢癌中，乳酸脱氢酶B（LDHB）增强糖酵解和乳酸生产，导致PD-L1启动子上的组蛋白乳酸化增加，从而上调PD-L1表达并抑制T细胞活化。敲低LDHB可减少葡萄糖代谢和乳酸积累，随后降低组蛋白乳酸化和PD-L1表达。PD-L1的过表达可以抵消LDHB抑制，强调了这一通路的关键作用。LDHB、乳酸和组蛋白乳酸化之间的相互作用突显了一个代谢-表观遗传轴，可作为靶点以增强卵巢癌中免疫检查点封锁的疗效。

在宫颈癌中，肿瘤分泌的乳酸在TIME中积累，促进组蛋白乳酸化并改变免疫调控相关基因的表达。组蛋白乙酰转移酶EP300的下调减少组蛋白乳酸化，稳定癌细胞增殖并抑制抗肿瘤免疫反应。乳酸水平升高（由LDHA和单羧酸转运蛋白（MCTs）驱动）与肿瘤侵袭性、血管生成和较差的生存相关。高乳酸水平阻碍浆细胞样树突状细胞和中央记忆T细胞的积累，营造免疫抑制性TIME。靶向组蛋白乳酸化（通过抑制LDHA或MCTs）可能减少免疫抑制并增强宫颈癌中ICIs的有效性。

N6-甲基腺苷（m⁶A）和N1-甲基腺苷（m¹A）

RNA修饰，特别是m⁶A和m¹A，是妇科癌症中基因表达和细胞过程的关键表观遗传调控因子。这些修饰涉及向RNA核苷酸添加化学基团，调节转录后调控，包括RNA稳定性、翻译和与细胞机器的相互作用。该过程由三类蛋白质控制：“书写器”（如METTL3、METTL14、WTAP for m⁶A；TRMT6、TRMT61A for m¹A）添加修饰，“擦除器”（如FTO、ALKBH5 for m⁶A；ALKBH1、ALKBH3 for m¹A）去除修饰，以及“阅读器”（如YTHDF1、IGF2BP1 for m⁶A；YTHDF2 for m¹A）介导下游效应。

在卵巢癌中，m⁶A调节因子如METTL3和ALKBH5调控免疫检查点表达（包括PD-L1），影响T细胞功能和浸润。ALKBH5在巨噬细胞中上调PD-L1，抑制TIME内的免疫效应细胞。m¹A修饰在卵巢癌中定义了从免疫炎症到免疫荒漠的不同免疫表型。m¹A簇B以CD4⁺ T细胞和髓系细胞浸润升高为特征，支持适应性免疫，而簇C反映免疫耐受。这些模式直接影响免疫治疗结果，特别是与ICIs联用时。

在宫颈癌中，m⁶A调节因子如METTL3、METTL14和YTHDF1在宫颈肿瘤中过表达，其水平升高与较差的预后相关。这些调节因子驱动肿瘤进展并影响免疫浸润，YTHDF1促进Treg浸润，可能抑制抗肿瘤免疫。分子亚型分析揭示两个簇，簇2显示浆细胞和Treg存在增加，与较低肿瘤分期相关但无显著生存差异。m⁶A调节因子与PD-L1表达的关联表明它们作为免疫治疗反应预测指标的潜力。

在子宫内膜癌中，m⁶A修饰通过21个m⁶A调节因子的分析揭示了四种不同的修饰类别，每种具有独特的免疫特征。一个称为m⁶Ascore的评分系统量化这些模式，较低分数与免疫炎症表型和改善 outcomes 相关，而较高分数与免疫荒漠表型相关。遗传分析显示频繁的m⁶A调节因子突变（33.21%的样本）和拷贝数变异，特别是扩增，YTHDF1和YTHDF2显示缺失。值得注意的是，m⁶Ascore预测免疫治疗反应，较低分数与抗PD-1/PD-L1疗效增强相关，表明m⁶A修饰是定制子宫内膜癌治疗的有价值生物标志物。

靶向m⁶A和m¹A修饰的治疗潜力扩展到提高妇科癌症的药物敏感性和免疫治疗结果。在卵巢癌中，RRGs如DNMT1和METTL3与对顺铂和紫杉醇的耐药相关，而m¹A调节因子如TRMT10C影响肿瘤增殖。小分子药物（如白藜芦醇和阿莫地喹）通过靶向这些修饰抑制肿瘤生长和增强免疫反应，在临床前显示出 promise。在宫颈癌中，一个包含METTL16、YTHDF1和ZC3H13的预后特征预测生存和免疫治疗反应，高风险分数指示较差结果。类似地，在子宫内膜癌中，m⁶Ascore作为独立预后指标，有助于免疫治疗的患者分层。通过将分子特征与临床数据整合，m⁶A和m¹A修饰为精准肿瘤学提供了一个强大框架，使能够利用表观遗传调控来优化妇科癌症的免疫治疗疗效的个性化治疗成为可能。

表观遗传调节因子在塑造肿瘤免疫微环境和免疫治疗反应中的作用

DNMT和DNMT抑制剂

DNMTs是关键的