Angelman综合征小鼠模型社交与应激超声发声研究揭示UBE3A基因缺失对沟通能力的跨情境影响

本研究针对Angelman综合征(AS)患者言语缺失这一核心症状，通过Ube3am-/p+小鼠模型系统评估了社交求偶和非社交应激情境下的超声发声(USVs)特征。研究发现突变小鼠在两种情境下均出现发声数量显著减少，且求偶情境中发声结构复杂性降低。通过将发声参数整合至多维行为分析体系，显著提升了基因型区分效能，为AS治疗研究提供了新型可量化行为生物标志物。

　　

在神经发育障碍研究领域，Angelman综合征(AS)一直因患者特征性的言语缺失问题而备受关注。这种由母源UBE3A基因功能缺失引发的疾病，虽然已有多种治疗策略进入临床阶段，但如何有效评估治疗对沟通能力的改善效果，仍是临床前研究的难点。小鼠虽不会说话，却能通过超声发声(USVs)进行社交沟通，这为研究者提供了一个独特窗口。

发表在《Journal of Neurodevelopmental Disorders》的研究通过精巧的实验设计，系统探索了Ube3a^m-/p+小鼠模型在社交求偶和非社交应激两种情境下的发声特征。研究不仅证实了突变小鼠存在跨情境的发声障碍，更揭示了发声质量参数在行为评估体系中的增量价值，为治疗干预研究提供了新的行为读出范式。

研究采用多队列设计，主要技术方法包括：1）三室求偶测试和雌雄配对测试记录社交发声；2）尾部悬吊实验诱发应激发声；3）DeepSqueak声学分析系统进行发声分类与参数量化；4）标准化行为电池测试（旋转棒、旷场、埋珠、筑巢）；5）主成分分析(PCA)整合多维度行为数据。实验使用UBE3A基因母源缺失的Ube3a^m-/p+小鼠及其野生型(WT)同窝对照。

研究结果

Ube3a^m-/p+雄鼠在求偶过程中产生更少的USVs

通过三室求偶测试发现，突变雄鼠的总发声数量显著减少（图2D），特别是超声发声(USVs)减少约50倍（图2E），而音节发声(SVs)数量无差异。发声类型比例分析显示突变鼠产生更多低频SVs（图2G）。这种发声缺陷在单对雌雄测试中同样得到验证（图5D-G），表明发声减少与测试场景无关。

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求偶过程中USVs的光谱特性异常

突变鼠的USVs表现出更高的平均频率和更小的频率范围（图3A-B），但持续时间或功率无差异。值得注意的是，SVs的光谱特性在所有参数上均无基因型差异（图3E-H），表明缺陷特异针对高频发声。

Ube3a^m-/p+雄鼠产生更少的复杂USVs

发声复杂性分析显示，突变鼠产生的复杂USVs（带有拐点）比例显著降低（图4B），简单和复杂USVs的绝对数量均减少（图4C-D）。简单USVs的斜率更为平坦（图4E），且正向斜率发声比例更低（图4H），表明发声运动的精细控制受损。

m-/p+雄鼠求偶USVs的光谱特性复杂性降低'>

Ube3a^m-/p+小鼠在应激情况下产生更少的USVs

尾部悬吊测试发现，突变鼠在应激情境下同样表现出全声学类别的发声减少，包括USVs、吱吱声和范围发声（图6C-F）。这种缺陷在成年雄性和雌性（图6I）、老年鼠（图6J）以及5分钟延长测试中均保持一致（图6L-M），表明应激发声减少是稳定表型。

m-/p+小鼠产生更少的应激USVs'>

USVs可纳入已建立的Ube3a^m-/p+行为电池测试

通过主成分分析发现，将发声参数纳入标准行为电池后，WT和突变鼠聚类中心距离从3.29增加至4.11单位（图7B），仅添加应激发声数据也可达到类似效果（图7C）。发声参数与主要行为测试共同加载于PC1（解释约50%方差），显著增强了行为电池的区分灵敏度。

研究结论表明，Ube3a^m-/p+小鼠在社交和非社交语境下均存在发声 production 障碍，且社交语境下的发声结构异常更为显著。这种跨语境的发声缺陷支持了"运动执行障碍而非语境特异性社交缺陷"的假说。将60秒应激测试纳入现有行为电池，可增强其对沟通领域的评估能力，为治疗干预研究提供敏感化的行为评估方案。

该研究的创新价值在于首次系统比较了AS小鼠模型在不同行为语境下的发声特征，发现了发声数量减少的跨情境稳定性与发声结构异常的语境特异性。通过将发声参数整合至多维分析框架，证明了行为测试体系的优化潜力，为临床前研究提供了新的评估思路。研究发现USV斜率特征的变化可能反映了呼吸肌控制障碍，为理解AS运动缺陷机制提供了新方向。最终，简短应激发声测试的可行性验证，为大规模药效评价研究提供了实用工具。