SRY基因重复导致女性完全性腺发育不全：一例等臂Y染色体的分子细胞遗传学研究

本刊推荐：研究人员针对一例表现为原发性闭经的46,XY女性患者，通过核型分析、Oligo-array CGH、FISH和全外显子测序等技术，发现其携带等臂Y染色体[46,X,idic(Y)(p11.32→q11.22::q11.22→p11.32)]，导致Yp11.32q11.223区域24.5 Mb增益（含SRY基因重复）和Yq11.223q11.23区域33 Mb缺失。该研究揭示了Y染色体结构重排在性发育差异（DSD）中的关键作用，为临床诊断提供了重要依据。

　　

在人类性发育过程中，Y染色体上的SRY（Sex-determining Region Y）基因扮演着决定性角色，它如同一个遗传开关，指导胚胎向男性方向发育。然而，当这个关键基因或其所处的染色体结构发生异常时，便可能导致性发育差异（Differences/Disorders of Sex Development, DSD），使个体的染色体、性腺和解剖性别特征之间出现不匹配。46,XY完全性腺发育不全（Complete Gonadal Dysgenesis）便是其中一种情况：患者虽拥有XY染色体，却发育出女性表型，表现为原发性闭经、条索状性腺以及苗勒管结构存在。这类疾病不仅影响患者的生理发育，还伴随生殖细胞肿瘤风险升高，临床诊断与分子机制解析面临巨大挑战。

近期发表于《Molecular Cytogenetics》的一项病例研究，深入探讨了一例特殊DSD患者的遗传学基础。该研究由Arash Salmaninejad等人完成，他们通过对一名14岁原发性闭经女性进行多维度遗传学分析，揭示了等臂Y染色体形成及其基因剂量变化如何导致性腺发育异常。

研究人员综合运用了四大关键技术：①通过G显带核型分析（分辨率550-700条带）初步鉴定染色体结构；②利用针对X/Y着丝粒（CEN X/Yq12）的双色荧光原位杂交（FISH）探针排除嵌合体并确认Y染色体缺失区域；③采用60K高密度Oligo-array比较基因组杂交（CGH）技术精准检测Y染色体拷贝数变异；④通过Illumina NovaSeq平台进行全外显子测序（平均测序深度229X），验证拷贝数变异并排除SOX9等单基因突变。所有分析均以患者外周血样本为材料，并以男性样本作为对照。

研究结果

细胞遗传学分析

经典G显带核型分析显示患者染色体组型为46,XY，但高分辨率核型（550条带）揭示其实际核型为46,X,idic(Y)(p11.32→q11.22::q11.22→p11.32)。该等臂Y染色体由Yp11.32和Yq11.22区域对称融合形成，在全部100个中期分裂相中均一致存在。

FISH验证

使用Yq12（DYZ1）靶向探针进行FISH分析，在100%细胞中未能检测到Y染色体信号，证实Yq12区域完全缺失，排除染色体嵌合现象。

基因组拷贝数变异

Oligo-array CGH分析揭示Y染色体存在显著不平衡重排：Yp11.32q11.223区域出现24.5 Mb增益（包含SRY、SHOX等重要基因），而Yq11.223q11.23区域存在33 Mb缺失（涉及DAZ、RBMY等精子发生相关基因）。该变异导致SRY基因编码区100%重复，同时影响106个其他基因。

临床表型关联

患者表现为典型女性表型，但伴有小阴唇发育不良和阴毛稀疏。内分泌检测显示促黄体生成素（LH=43.2 mIU/mL）和促卵泡激素（FSH=180.1 mIU/mL）显著升高，符合高促性腺激素性性腺功能减退。MRI显示子宫体（40×6×10 mm）和阴道存在，但未发现卵巢或睾丸组织。预防性性腺切除术证实其为条索状性腺，无睾丸组织存在。

讨论与结论

本研究通过多技术平台整合分析，首次报道了由等臂Y染色体[46,X,idic(Y)(p11.32→q11.22::q11.22→p11.32)]引起的特殊DSD病例。该重排机制可能源于Y染色体palindromic（回文）序列间的非等位同源重组（NAHR）或复制叉停滞模板转换（FoSTeS）等机制，导致Yp11.32q11.22区域重复和Yq11.223q11.23区域缺失。

值得注意的是，尽管SRY基因发生重复（理论上应增强男性化信号），患者却表现为完全女性表型。这可能源于：①Yq11.23区域大片段缺失导致其他睾丸发育关键基因（如DAZ、RBMY）丢失；②基因剂量不平衡破坏SRY与下游信号通路（如SOX9-FGF9反馈环路）的精细调控；③染色质空间结构变化影响SRY表达时序。

该病例的临床管理凸显了DSD多学科诊疗的重要性。鉴于Y染色体物质（特别是GBY区域）存在时性腺母细胞瘤（Gonadoblastoma）风险显著升高（约15-30%），预防性性腺切除术成为标准处理方案。分子诊断技术的进步（如Oligo-array CGH与全外显子测序结合）为精准识别此类复杂重排提供了有力工具。

本研究不仅拓展了对Y染色体结构变异致DSD机制的理解，更强调了整合细胞遗传学与分子基因组学技术在临床诊断中的必要性。随着人工智能和干细胞模型等新技术的应用，未来有望进一步揭示性发育的分子调控网络，为DSD个体提供更精准的诊疗策略。