1q21.1拷贝数变异产前诊断回顾性研究：揭示表型异质性并优化遗传咨询策略

为解决1q21.1拷贝数变异(CNV)产前诊断中表型异质性高、遗传咨询依据不足的问题，研究人员开展了一项回顾性病例系列研究。通过整合核型分析、染色体微阵列分析(CMA)和拷贝数变异测序(CNV-seq)技术，发现66.7%微缺失和37.5%微重复病例存在超声异常（如胎儿生长受限FGR、心脏缺陷），但无特异性标记。50%病例选择终止妊娠(TOP)，其中80%为新生变异。活产婴儿随访未见明显异常，印证不完全外显特性。该研究为产前遗传咨询提供了关键临床证据，强调需结合基因组发现、表型严重度及心理支持的综合策略。

　　

在人类基因组中，1q21.1区域因其复杂的结构特点和丰富的低拷贝重复序列(LCRs)，成为拷贝数变异(CNV)的热点区域。这些变异包括微缺失和微重复，与多种发育异常相关，如神经发育障碍、先天性心脏缺陷、生长受限等。然而，产前诊断中1q21.1 CNV的临床意义仍不明确，因其表型变异性大、不完全外显率高，且缺乏特异性超声标记，给遗传咨询和临床决策带来巨大挑战。目前全球报道的产前病例不足百例，亟需更多临床数据支持。为此，Liu等人在《Molecular Cytogenetics》发表了一项回顾性研究，系统分析了20例产前诊断的1q21.1 CNV病例，旨在明确其产前特征、遗传模式及妊娠结局，为优化产前咨询策略提供依据。

研究采用了多项关键技术方法：包括传统核型分析（G显带，分辨率320-400带）、染色体微阵列分析(CMA)（使用CytoScan 750K Array平台）和低深度全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)（约0.2x覆盖度）。样本来源于湖北省妇幼保健院产前诊断中心2017–2024年间的连续病例队列，包括羊水细胞和父母外周血。

结果

Study design and population

研究纳入20例1q21.1 CNV病例（来自19个家庭），包括12例微缺失（60%）和8例微重复（40%）。孕妇年龄23–42岁（平均32±5.1岁），诊断时中位孕周20周。

Genetic testing

所有病例均通过CMA或CNV-seq确诊，微缺失大小0.516–2.6 Mb（中位1.9 Mb），微重复1.28–2.5 Mb（中位2.0 Mb）。核型分析均排除明显染色体异常。

Results

超声异常总检出率为55%（11/20），其中微缺失组66.7%（8/12）表现为胎儿生长受限(FGR)、短股骨、室间隔缺损(VSD)、永久性右脐静脉伴迷走右锁骨下动脉(ARSA)、脑室扩张、颈项透明层(NT)增厚和脉络丛囊肿等；微重复组37.5%（3/8）以鼻骨发育不良和脑室扩张为主。未发现1q21.1 CNV的特异性超声标记。

Inheritance and outcomes

17例有父母验证结果：8例为新生变异，9例为遗传性（来自8个家庭）。终止妊娠(TOP)率50%（10/20），其中80%为新生变异；1例自然流产；9例活产婴儿产后随访（3个月至5年）均未见明显异常。

讨论

本研究证实1q21.1 CNV具有高度表型异质性和不完全外显性。超声异常检出率（50%）与既往研究一致，但无 pathognomonic（特异性）标记。FGR、短股骨与CHD1L基因单倍体不足相关，该基因编码染色质重塑蛋白，影响胎盘发育和神经元分化；脑室扩张也可能源于CHD1L剂量异常干扰脑发育；心脏缺陷（如VSD）与GJA5（连接蛋白40）缺失相关，破坏心脏传导和形态发生。

新生变异更易导致TOP（80%），反映家长对神经发育风险的焦虑；遗传性CNV虽外显率低，但家系内表型可不一致（如病例8和9：同源缺失同胞一例FGR+TOP、一例健康出生），提示存在修饰因子或表观遗传机制。现有咨询不足在于缺乏长期神经发育数据和功能验证，父母携带者未接受认知评估可能遗漏轻微表型。

结论

1q21.1 CNV产前诊断需综合基因组数据、超声表型和遗传来源。新生变异、超声异常及特定基因（CHD1L、GJA5）剂量效应是风险评估关键。遗传咨询应整合表型严重度、心理支持和长期随访数据，以缓解决策焦虑。研究强调建立更精准的基因型-表型关联和机制研究（如钙信号通路）的必要性。