一种自适应自回归扩散方法，用于设计活性人源化抗体和纳米抗体

《Nature Machine Intelligence》：An adaptive autoregressive diffusion approach to design active humanized antibodies and nanobodies

HuDiff自适应扩散模型从CDR序列从头设计人源化抗体/纳米抗体，无需模板。实验验证其生成的抗体在SARS-CoV-2受体结合域中亲和力保持（0.15 vs 0.12 nM），纳米抗体亲和力提升54%（2.52 vs 5.47 nM），中和实验证实有效阻断病毒。

　　

摘要

在为临床试验设计抗体和纳米抗体时，人源化是一个关键过程。开发被广泛认可的深度学习框架来完成这一任务仍然具有重要意义，同时也充满挑战。受到扩散模型成功应用的启发，我们提出了HuDiff，这是一种自适应的扩散方法，用于从头开始对人源化抗体和纳米抗体进行改造，分别称为HuDiff-Ab和HuDiff-Nb。该方法仅通过互补性决定区域序列来启动人源化过程，从而无需使用预先设计的人源化模板。在公开测试基准中，HuDiff-Ab生成的人源化抗体与实验中获得的人源化序列更为相似，优于现有的模型；同样，HuDiff-Nb产生的纳米抗体在“人性”评分（即抗体的天然性和适应性）方面也优于其他方法。我们应用HuDiff方法对一种针对SARS-CoV-2受体结合域的小鼠抗体以及两种来自羊驼的纳米抗体进行了人源化改造，其中一种纳米抗体针对受体结合域，另一种针对C3蛋白的C345c结构域。生物层干涉测量结果显示，表现最佳的人源化抗体的结合亲和力与原始抗体相当（分别为0.15 nM和0.12 nM）。这两种人源化纳米抗体仍能保持与相应抗原的结合能力，其中表现最好的一种纳米抗体的结合亲和力显著增强（分别为2.52 nM和5.47 nM，相比原始纳米抗体提高了54%）。中和实验进一步证实，这些人源化序列能够有效中和病毒。这些结果表明，HuDiff在保留或增强抗体和纳米抗体功能的同时，显著提高了其“人性”（即天然性和适应性）。