孟德尔随机化分析揭示未转换记忆B细胞与肺鳞癌的因果关联

《Hormones & Cancer》：Mendelian randomization analyses support causal relationships between unswitched memory B cells and lung squamous cell carcinoma

本研究通过两样本孟德尔随机化分析，首次系统评估了199种B细胞亚型与肺鳞癌（LUSC）的因果关系。研究发现未转换记忆B细胞（UMBC）绝对计数增加会显著提升LUSC发病风险（OR=1.134，FDR<0.05），同时LUSC会反向诱导UMBC表面CD27分子高表达。该结果为开发靶向B细胞的肺癌免疫疗法提供了遗传学证据。

　　

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，其中肺鳞状细胞癌（Lung Squamous Cell Carcinoma, LUSC）作为非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）的重要亚型，因其独特的肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME）和免疫逃逸机制而备受关注。肿瘤微环境是一个由免疫细胞、基质细胞和信号分子构成的复杂生态系统，其中B淋巴细胞作为适应性免疫的重要成员，近年来被发现在肿瘤发生发展中扮演着双重角色：一方面可通过产生抗体参与抗肿瘤免疫，另一方面某些B细胞亚群却可能抑制免疫反应从而促进肿瘤进展。然而，由于传统观察性研究存在混杂偏倚和反向因果关联的局限，B细胞亚型与LUSC之间的确切因果关系始终未能明确。

为解决这一科学问题，李宏军等人创新性地采用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）这一能够模拟随机对照试验原理的遗传学方法，对大规模全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）汇总数据进行了深入挖掘。该研究基于欧洲人群的GWAS数据（LUSC样本量63,053人，含7,426病例；B细胞数据来自3,757人），系统分析了199种B细胞免疫表型（包括绝对细胞计数、相对细胞计数、表面抗原荧光强度和形态参数）与LUSC风险之间的因果关联。通过严格的工具变量筛选（p<1×10^-5）和连锁不平衡校正（r²<0.001，距离>10,000 kb），研究团队运用逆方差加权（Inverse Variance Weighting, IVW）、MR-Egger回归等多种MR方法进行因果推断，并通过异质性检验和水平多效性分析确保结果的稳健性。

主要研究结果

1. 1.
   B细胞亚型对LUSC的因果效应：MR分析发现14种B细胞亚型与LUSC风险存在显著关联（p<0.05）。经错误发现率（False Discovery Rate, FDR）校正后，未转换记忆B细胞（Unswitched Memory B Cells, UMBC）的绝对计数（Absolute Counts, ACs）显示出最强的因果效应（FDR=0.041），每单位UMBC绝对计数增加可使LUSC发病风险提升13.4%（OR=1.134，95%CI：1.047-1.228）。敏感性分析显示该结果无异质性和多效性偏倚。

1. 2.
   LUSC对B细胞表型的反向因果效应：反向MR分析显示，LUSC发病会特异性导致UMBC表面CD27分子表达上调。其中CD27在IgD⁺CD38^-UMBCs（OR=1.311，95%CI：1.074-1.600）和CD27在UMBCs（OR=1.180，95%CI：1.008-1.379）的表达均与LUSC存在显著因果关联，提示肿瘤微环境可主动重塑B细胞的免疫表型。

机制探讨

UMBC作为IgD⁺CD27⁺的成熟B细胞亚群，其促癌机制可能通过多种途径实现：一方面，UMBC可分泌白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）等炎性因子，通过激活核因子κB（Nuclear Factor-kappa B, NF-κB）信号通路促进肿瘤进展；另一方面，CD27作为肿瘤坏死因子受体超家族成员，与配体CD70结合后同样可激活NF-κB通路，形成正反馈循环。值得注意的是，既往研究显示血清可溶性CD27（sCD27）水平升高与晚期肺癌患者不良预后相关，而CD38缺失可能影响免疫细胞功能，这为理解UMBC在LUSC中的作用提供了重要线索。

研究意义与局限

该研究首次通过遗传学证据明确了UMBC与LUSC之间的双向因果关联，不仅为理解肿瘤免疫调控机制提供了新视角，更为开发靶向B细胞的免疫治疗策略奠定了理论基础。然而，研究仍存在一定局限：基于汇总数据的MR分析难以进行分层研究；不同MR方法结果存在一定差异；CD27调控机制仍需实验验证。未来需要结合单细胞测序和空间转录组等技术，进一步揭示UMBC在肿瘤微环境中的动态变化机制。

这项发表于《Discover Oncology》的研究突破了传统观察性研究的局限，通过孟德尔随机化这一创新方法揭示了免疫细胞与癌症之间的因果链条，为精准免疫治疗提供了新的靶点方向。随着对肿瘤微环境认知的不断深入，针对多细胞类型的联合治疗策略有望成为攻克LUSC的新突破口。