组织蛋白酶S与H在消化系统肿瘤中的因果角色：一项孟德尔随机化研究

《Hormones & Cancer》：Deciphering the role of cathepsins in digestive system cancers: a Mendelian randomization study

本研究针对消化系统肿瘤（DSCs）高发但病因复杂的现状，通过孟德尔随机化（MR）方法系统评估了9种组织蛋白酶（Cathepsins）与五种DSCs的因果关联。结果发现基因预测的Cathepsin S水平升高会显著增加结直肠癌风险（IVW: OR=1.0513, p=0.0162），而Cathepsin H对胰腺癌具有保护作用（IVW: OR=0.9131, p=0.0410），多变量MR分析进一步验证了其独立性。该研究为DSCs的早期预警和靶向治疗提供了新的分子标志物和干预思路。

　　

消化系统肿瘤（DSCs）包括食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌和胰腺癌，全球发病率和死亡率分别占癌症总数的25.8%和35.4%，是严重的公共卫生挑战。尽管肥胖、饮酒等风险因素已被广泛认知，但肿瘤发生发展的分子机制仍待深入探索。组织蛋白酶（Cathepsins）作为一类溶酶体蛋白酶，在细胞外基质重塑、血管生成和免疫调节中发挥关键作用，其异常表达与多种肿瘤的侵袭和转移密切相关。然而，组织蛋白酶与DSCs之间的因果关系尚未明确，传统观察性研究易受混杂因素干扰。为此，Guo等学者利用孟德尔随机化（MR）这一遗传学工具，首次系统评估了9种组织蛋白酶与DSCs的因果关联。

研究采用逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数法进行单变量MR（UVMR）分析，并通过多变量MR（MVMR）校正多种组织蛋白酶的相互影响。基因工具变量来源于INTERVAL研究（3,301例欧洲人群），DSCs的遗传关联数据则整合自Sakaue等的大规模全基因组关联研究（GWAS），涵盖食管癌（998例/475,308对照）、胃癌（1,029例/475,087对照）、结直肠癌（6,581例/463,421对照）、肝癌（379例/475,259对照）和胰腺癌（1,196例/475,049对照）。

主要结果

1. 1.
   组织蛋白酶S与结直肠癌风险正相关
   UVMR分析显示，基因预测的Cathepsin S水平每升高一单位，结直肠癌风险增加5.13%（IVW: OR=1.0513, 95%CI=1.0093-1.0951）。MVMR在调整其他组织蛋白酶影响后，该关联仍显著（OR=1.0725, p=0.0040），且无异质性或水平多效性证据。
   
2. 2.
   组织蛋白酶H对胰腺癌的保护作用
   Cathepsin H水平升高可降低胰腺癌风险8.69%（IVW: OR=0.9131, 95%CI=0.8369-0.9963），MVMR结果进一步支持其独立保护效应（OR=0.8851, p=0.0160）。
   
3. 3.
   反向MR排除逆向因果干扰
   反向MR分析未发现DSCs对组织蛋白酶水平的显著影响，证实因果方向为单向。

结论与意义

本研究通过MR框架首次揭示Cathepsin S是结直肠癌的遗传风险因子，而Cathepsin H可能通过调控细胞凋亡或微环境抑制胰腺癌发展。这些发现为DSCs的精准预防提供了新靶点，例如Cathepsin S抑制剂（如Fsn0503抗体）或可成为结直肠癌的治疗策略。尽管研究存在样本量局限和人群代表性不足的挑战，但其多方法验证的设计显著提升了因果推断的可靠性。未来需结合功能实验和跨种族队列，推动组织蛋白酶从遗传标志向临床应用的转化。

方法学概要

研究基于公开GWAS摘要数据，以单核苷酸多态性（SNP）为工具变量，采用UVMR、MVMR和反向MR分析。敏感性分析包括Cochran’s Q检验（异质性）、MR-Egger截距（多效性）和MR-PRESSO（异常值剔除），确保结果稳健性。