KIF14作为铁死亡生物标志物：预测膀胱癌预后及免疫治疗疗效的新视角

《Hormones & Cancer》：Identification of KIF14 as a ferroptosis biomarker for predicting the prognosis and immunotherapy efficacy of bladder cancer

本研究针对膀胱癌(BC)患者对PD-L1/PD-1抑制剂免疫治疗反应率低、缺乏有效预测指标的临床难题，系统探讨了铁死亡(Ferroptosis)调控因子在BC预后及肿瘤免疫微环境中的作用。研究人员通过生物信息学分析发现KIF14是关键铁死亡相关枢纽基因，证实其高表达与不良预后、高肿瘤突变负荷(TMB)及免疫检查点基因(CTLA4、PD-1、PD-L1)表达显著相关，并在独立免疫治疗队列(IMvigor210)和内部临床队列中验证KIF14高表达患者对抗PD-L1治疗具有更高临床响应率(75% vs 33.33%)。该研究为BC免疫治疗疗效预测提供了新型生物标志物。

　　

膀胱癌(Bladder Cancer, BC)作为泌尿系统常见恶性肿瘤，在全球恶性肿瘤发病率中高居第七位，死亡率排名第八，其高侵袭性特征给临床治疗带来巨大挑战。虽然早期膀胱癌主要依靠手术治疗，但对于中晚期患者，传统辅助治疗效果有限。近年来，以PD-L1/PD-1抑制剂为代表的免疫治疗为晚期膀胱癌患者带来了新希望，然而临床实践中多数患者仍存在治疗反应率低、缺乏有效预测指标，甚至出现疾病超进展等问题，这迫切需要从分子机制层面寻找突破。

铁死亡作为一种新发现的铁依赖性调节性细胞死亡形式，在抗肿瘤免疫中扮演着重要角色。研究表明，CD8⁺T细胞可通过诱导肿瘤细胞铁死亡来抑制肿瘤生长，而TYRO3等分子能够通过抑制铁死亡导致PD-1/PD-1治疗耐药。这种铁死亡与免疫重编程之间的相互作用网络，成为改善膀胱癌免疫治疗疗效的新突破口。

在这项发表于《Discover Oncology》的研究中，Xiaocheng Ma和Changyi Quan团队系统评估了铁死亡调控因子在膀胱癌预后、免疫检查点基因表达和免疫治疗疗效中的潜在功能。研究人员整合TCGA和GEO数据库的膀胱癌转录组数据，通过共识聚类将患者分为三个铁死亡亚型，发现Cluster C亚型患者预后最差且具有独特的免疫细胞浸润特征。研究团队构建了铁死亡评分系统，发现高分值与不良预后、晚期临床特征、高肿瘤突变负荷(TMB)及免疫检查点基因(CTLA4、PD-1、PD-L1)表达密切相关。

关键技术创新点在于研究团队通过蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)网络分析，从2431个差异表达的铁死亡相关基因中筛选出9个枢纽基因，其中KIF14表现出最显著的临床价值。在IMvigor210免疫治疗队列验证中，KIF14高表达患者显示更好的治疗反应和临床获益。机制上，KIF14与铁死亡评分呈正相关，与铁死亡抑制因子GPX4、HSPB1等负相关，与铁死亡驱动因子ACSL4、TFRC等正相关，表明其可能通过调节铁死亡通路影响免疫治疗效果。

研究采用的主要技术方法包括：从TCGA和GEO数据库获取膀胱癌mRNA测序数据并进行批次效应校正；利用共识聚类算法基于铁死亡调控因子表达谱进行患者分型；通过CIBERSORT计算肿瘤微环境免疫细胞浸润比例；采用基因集变异分析(GSVA)评估通路活性；构建蛋白质-蛋白质相互作用网络识别枢纽基因；建立铁死亡评分系统评估个体患者铁死亡水平；通过免疫组化验证KIF14蛋白表达。

3.1 膀胱癌中铁死亡调控因子的遗传变异景观

研究人员首先评估了膀胱癌中铁死亡调控因子的体细胞突变情况，发现18.87%的样本存在铁死亡调控因子突变，其中NFE2L2突变频率最高。表达分析显示HSPA5、MT1G、FANCD2、GPX4、TFRC和RRM2在膀胱癌中显著高表达，而CDKN1A、NFE2L2、CISD1和NCOA4则下调，表明铁死亡调控因子的表达失衡在膀胱癌发生发展中起关键作用。

3.2 铁死亡调控因子在膀胱癌中的临床价值

生存分析发现18个铁死亡调控因子与膀胱癌预后显著相关，其中ATP5MC3、CARS、CDKN1A等16个基因与不良预后相关，ACSL4和GPX4与良好预后相关。临床特征关联分析显示，高级别、晚期分期、淋巴结转移和远处转移患者中特定铁死亡调控因子表达异常，证实这些因子与膀胱癌临床进展密切相关。

3.3 不同铁死亡亚型中免疫细胞浸润的特征

基于铁死亡调控因子表达模式，膀胱癌患者被分为三个亚型，其中Cluster C患者预后最差，且富含M0、M1、M2巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞。GSVA分析显示不同亚型激活不同的信号通路，Cluster C显著富集于NOD样受体信号通路、自然杀伤细胞介导的细胞毒性等免疫相关通路。KEGG分析进一步证实铁死亡相关基因主要参与细胞因子-细胞因子受体相互作用、T细胞分化、PD-L1/PD-1检查点通路等免疫信号转导。

3.4 铁死亡水平与膀胱癌预后和免疫分子表达的关系

研究人员基于预后相关铁死亡基因建立铁死亡评分系统，发现高分值与不良预后、晚期临床特征(高级别、晚期分期、淋巴结转移)显著相关。更重要的是，铁死亡评分与TMB、CTLA4、PD-1、PD-L1表达呈正相关，且结合这些免疫治疗生物标志物可更好预测患者预后，提示铁死亡水平可能影响膀胱癌免疫治疗应答。

3.5 KIF14作为膀胱癌铁死亡相关枢纽生物标志物的鉴定

通过PPI网络分析，研究团队鉴定出KIF14、FSTL1、POLD2等9个枢纽基因，其中KIF14在膀胱癌中显著上调且与不良预后相关。在IMvigor210免疫治疗队列中，只有KIF14和POLD2与临床结局相关，但仅KIF14高表达患者显示出显著的抗PD-L1治疗优势和临床响应。KIF14高表达还与高TMB、免疫检查点基因上调和特定免疫细胞(活化记忆CD4⁺T细胞、滤泡辅助T细胞等)浸润增强相关，且与铁死亡评分显著正相关。

3.6 KIF14与膀胱癌患者预后和免疫治疗反应的关系

内部膀胱癌队列的免疫组化验证证实KIF14在癌组织中显著高表达，且与患者不良预后相关。在31例接受免疫治疗的患者中，KIF14高表达组临床反应率达75%，显著高于低表达组的33.33%，证实KIF14可作为膀胱癌免疫治疗疗效预测的生物标志物。

研究结论表明，铁死亡在膀胱癌肿瘤免疫微环境重塑中发挥重要作用，而KIF14作为铁死亡相关枢纽基因，与患者预后、免疫检查点基因表达、免疫细胞浸润和免疫治疗反应密切相关。该研究不仅为理解铁死亡与肿瘤免疫相互作用的复杂网络机制提供了新视角，更重要的是为膀胱癌免疫治疗疗效预测提供了可靠的生物标志物。

尽管该研究存在回顾性分析的局限性，且KIF14影响铁死亡和免疫治疗的具体分子机制尚待阐明，但这项工作的临床意义不容忽视。未来通过更大规模的前瞻性研究和功能实验验证，KIF14有望成为指导膀胱癌免疫治疗个体化应用的新型分子指标，为改善患者临床结局提供新策略。