TERT通过整合基因组不稳定性与免疫调控将端粒长度与癌症风险联系起来

《Hormones & Cancer》：TERT links telomere length to cancer risk by integrating genomic instability and immune modulation

本研究针对端粒长度与癌症风险间复杂的因果关系，利用孟德尔随机化(MR)方法系统分析33种癌症类型，发现较长端粒长度显著增加泛癌风险(IVW OR=1.27-1.41)。通过蛋白互作网络鉴定出TERT为核心枢纽基因，其在16种癌症中显著高表达且与免疫细胞浸润密切相关。研究揭示了端粒通过基因组不稳定性和免疫微环境调控双重机制驱动肿瘤发生，为精准诊疗提供新靶点。

　　

在肿瘤研究领域，端粒一直扮演着"双面刃"的角色。这些位于染色体末端的特殊结构，如同鞋带两端的塑料帽，保护着遗传信息的完整性。正常细胞中，端粒随着每次细胞分裂而缩短，最终触发细胞衰老，成为抑制肿瘤发生的天然屏障。然而令人困惑的是，在约90%的恶性肿瘤中，端粒长度却被异常维持，使得癌细胞获得无限增殖能力。这种矛盾现象背后，究竟隐藏着怎样的分子机制？端粒长度与癌症风险之间是否存在确切的因果关系？这些问题成为当前癌症研究领域亟待解决的关键科学问题。

针对这一挑战，赵静薇等研究人员在《Discover Oncology》上发表了最新研究成果。该研究创新性地整合遗传学、生物信息学和实验验证多重证据，系统阐明了端粒长度调控癌症发生发展的分子通路。

研究团队采用的主要技术方法包括：基于大规模基因组关联研究(GWAS)数据的孟德尔随机化(MR)分析，利用来自MRC-IEU数据库的472,174例样本和芬兰数据库的500,244例样本；通过SNPense注释和STRING数据库构建蛋白互作网络，应用MCODE和cytoHubba算法识别核心基因模块；利用癌症基因组图谱(TCGA)泛癌数据集进行转录组分析；采用16对肿瘤/正常细胞系通过实时定量PCR(qRT-PCR)验证基因表达；基于ssGSEA算法的免疫细胞浸润分析以及受试者工作特征(ROC)曲线评估诊断效能。

3.1 端粒长度与泛癌风险的正相关关系

研究人员首先通过多模型MR分析证实，较长的端粒长度与33种癌症类型的风险增加显著相关。逆方差加权(IVW)法的优势比(OR)为1.339，MR Egger回归OR为1.413，加权模式OR为1.234，所有P值均小于0.001。留一法敏感性分析和漏斗图对称性验证了结果的可靠性，排除潜在多效性偏倚的影响。

3.2 蛋白互作网络识别核心端粒长度相关基因

通过SNPense对121个单核苷酸多态性(SNP)进行注释，鉴定出143个蛋白编码基因。STRING数据库构建的蛋白互作网络显示，这些基因主要参与信号转导、细胞粘附和凋亡等过程。MCODE算法提取出一个包含TERT、POT1、TRF1、TRF2、RTEL1、STN1和PARN的核心调控模块，其中TERT凭借最高的最大团中心性(MCC)评分(169分)被确定为关键枢纽基因。

3.3 端粒相关基因的富集分析

功能富集分析揭示了这些基因在端粒生物学中的核心作用。局部网络聚类突出显示"端粒酶和CST复合物介导的端粒延伸"和"端粒帽复合物"等通路。基因本体(GO)分析表明，在细胞组分层面，基因显著富集于染色体端粒区、核端粒帽复合物；分子功能方面主要涉及端粒DNA结合、端粒酶RNA结合；生物学过程则集中于端粒延长调控。人类表型富集显示与端粒长度及血液学指标相关，Reactome通路分析进一步关联到DNA修复、G₁/S期转换等癌症相关通路。

3.4 TERT的泛癌表达分析及实验验证

TCGA数据库分析显示，TERT在16种癌症组织中的表达显著高于对应正常组织(P<0.001)，包括胆管癌(CHOL)、肝细胞癌(LIHC)、肺腺癌(LUAD)等。雷达图直观展示了TERT在大多数癌症类型中的高表达趋势。实验验证环节，研究人员选取16对肿瘤/正常细胞系进行qRT-PCR检测，结果证实TERT在mRNA水平均显著过表达，与生物信息学分析高度一致。

3.5 TERT在泛癌中的诊断潜力

ROC曲线分析显示TERT具有卓越的诊断效能。在16种癌症中，TERT的曲线下面积(AUC)均大于0.85，其中肺鳞癌(LUSC)的AUC高达0.971，肺腺癌(LUAD)为0.962，肝细胞癌(LIHC)为0.957。这表明TERT作为诊断标志物在多种癌症类型中均表现出良好区分能力。

免疫浸润分析

特别值得关注的是，TERT表达与肿瘤免疫微环境存在显著关联。Spearman相关分析显示，TERT与Th2细胞呈正相关(r=0.42)，与树突状细胞(r=-0.38)和巨噬细胞(r=-0.31)呈负相关。这种免疫细胞浸润模式的改变，提示TERT可能通过调控免疫微环境促进肿瘤免疫逃逸。

这项研究通过多维度证据链，首次系统阐述了端粒长度通过TERT轴调控癌症发展的完整框架。研究不仅确认了端粒长度与癌症风险之间的因果关系，还揭示了TERT作为核心枢纽基因的双重作用机制：一方面通过维持端粒长度促进基因组稳定性，另一方面通过重塑免疫微环境助力肿瘤免疫逃逸。这些发现为理解端粒驱动的肿瘤发生提供了新视角，为开发基于TERT的精准诊断方法和靶向治疗策略奠定了理论基础。尤其值得注意的是，TERT在多种癌症中展现出的卓越诊断效能，使其成为极具临床转化潜力的生物标志物。未来研究可进一步探索TERT调控免疫细胞功能的具体分子机制，以及靶向TERT-免疫轴的新型抗癌治疗策略。