非小细胞肺癌脑转移驱动基因特异性患病率与发病率：一项涵盖全疾病分期的荟萃分析

《Hormones & Cancer》：Driver gene-specific prevalence and incidence of brain metastases in non-small cell lung cancer: a meta-analysis encompassing all disease stages

为明确不同驱动基因非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转移（BM）风险，研究人员开展了系统性回顾与荟萃分析。结果显示，RET融合患者初诊时BM患病率最高（38.5%），HER2突变患者年发病率最高（0.136）。EGFR（29.4%；0.088）与ALK（31.6%；0.062）阳性患者同样具有高BM负担。研究强调了基于基因分层的脑部影像学监测及具有脑穿透性的酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）应用的重要性。

　　

肺癌是全球范围内第二大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的主要原因。其中，非小细胞肺癌（NSCLC）占据了约85%的病例，严重威胁人类健康。在NSCLC的诸多并发症中，脑转移（BM）尤为凶险，约20%的患者在初诊时即已发生BM，随着疾病进展，这一比例可攀升至50%。更令人担忧的是，一旦发生BM，患者的平均生存时间仅剩5个月左右。因此，如何有效预防、早期发现和精准治疗BM，成为改善NSCLC患者预后的关键挑战。

过去，NSCLC的治疗策略主要依据疾病分期或组织学类型（如鳞癌与非鳞癌）来制定。然而，随着精准医疗时代的到来，治疗范式发生了根本性转变。诸如EGFR（表皮生长因子受体）、ALK（间变性淋巴瘤激酶）、ROS1等可靶向的基因组改变，已成为决定最佳治疗方案的核心因素。研究表明，针对这些特定基因突变的靶向治疗，能够显著延长携带BM的NSCLC患者的总体生存期。这促使我们相信，基于基因组改变的个体化治疗是未来应对NSCLC及其BM的重要方向。

在此背景下，系统性地评估不同驱动基因突变NSCLC患者的BM发生风险，即患病率（初诊时已存在BM的比例）和发病率（随访期间新发BM的速率），具有极高的临床价值。虽然已有相关荟萃分析对此进行探讨，但此前的研究多局限于晚期（III期和IV期）患者，未能纳入生存期更长的早期（I期和II期）患者数据，这可能导致对BM自然病程和真实风险的低估。为了弥补这一空白，由昆明医科大学第一附属医院病理科边立团队牵头的研究小组，进行了一项更为全面、涵盖所有疾病分期的系统性回顾与荟萃分析，旨在更精确地描绘不同驱动基因背景下NSCLC患者的BM风险图谱，为临床医生的风险分层、监测策略制定以及治疗选择提供坚实的理论依据。该研究成果已发表于《Discover Oncology》。

为开展此项研究，研究人员主要应用了以下几个关键技术方法：首先，他们遵循PRISMA（系统评价和荟萃分析优先报告条目）指南，系统检索了2000年1月至2024年2月期间PubMed、Embase和Web of Science三大数据库中符合条件的研究，并使用预定义的纳入排除标准进行筛选。其次，从最终纳入的原始研究中提取关键数据，包括患者人群特征、BM患病情况、随访时间及新发BM事件等。最后，采用R语言中的“meta”包进行统计学分析，使用随机效应模型计算合并的患病率和年发病率，并评估异质性和发表偏倚。

患病率分析

研究人员对纳入的94项研究、共计17,485名NSCLC患者的数据进行了分析，以评估初诊时BM的患病率。

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  总体患病率：分析结果显示，NSCLC患者初诊时BM的合并患病率为28.8%（95% CI: 0.263-0.313）。按疾病分期进行亚组分析发现，I-II期患者的患病率为19.8%，III-IV期患者为26.3%，IV期患者为30.3%，而混合分期（包含I-IV期）患者为28.6%。这表明晚期患者的BM患病率显著高于早期患者。
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  基因特异性患病率：研究重点比较了不同驱动基因阳性患者的BM患病率。其中，ALK阳性患者的患病率最高，达到31.6%（基于22项研究，2,378名患者），其次是EGFR阳性患者，为29.4%（基于60项研究，12,800名患者）。其他基因的患病率分别为：KRAS 24.3%，ROS1 16.5%，RET 38.5%，HER2 24.3%，MET 15.9%。值得注意的是，RET融合阳性患者表现出极高的初诊BM负担。

发病率分析

为了解疾病进程中新发BM的风险，研究人员对95项研究、13,323名初诊无BM的NSCLC患者数据进行了分析，计算年发病率。

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  总体发病率：NSCLC患者新发BM的合并年发病率为0.076（即每100患者年约有7.6例新发BM）。分期亚组分析显示，I-II期患者的年发病率最低（0.035），而III期（0.146）和IV期（0.127）患者的年发病率显著升高，约为早期患者的2.7倍，凸显了晚期患者持续的高BM风险。
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  基因特异性发病率：在不同驱动基因亚组中，HER2突变患者的年发病率最高，达0.136（基于3项研究，207名患者）。EGFR阳性患者的年发病率为0.088（基于62项研究，9,662名患者），ALK阳性患者为0.062（基于20项研究，1,871名患者）。其他基因的年发病率分别为：KRAS 0.057，ROS1 0.064，RET 0.055，MET 0.081。

综合患病率与发病率

为了更全面地评估随访期间累积的BM风险，研究还计算了至随访结束时的综合BM发生率（即初诊患病率加上随访期间发病率）。在64项提供相关数据的研究中，中位随访2.8年后，患者的综合BM发生率为48.2%。基因特异性分析显示，ALK阳性患者的累积风险最高（54.5%），其次是EGFR阳性（48.1%）、KRAS阳性（40.0%）和ROS1阳性（35.9%）患者。

讨论与结论

这项涵盖120项研究、跨越所有NSCLC疾病分期的综合性荟萃分析，首次系统量化了不同驱动基因特异性下的BM风险。研究结果揭示了显著的基因间差异：RET融合阳性肿瘤表现出最强的早期脑部定植倾向（初诊患病率38.5%），而HER2突变肿瘤则在疾病进程中表现出最高的新发BM速率（年发病率0.136）。此外，EGFR突变和ALK重排阳性患者同样承载着较高的BM负担。这些发现强有力地表明，基因组分层在预测BM风险方面优于传统的疾病分期。尤其对于RET、HER2、EGFR和ALK等高风险基因亚型，基线脑部磁共振成像（MRI）筛查和定期监测至关重要。

研究还从机制上探讨了不同驱动基因导致BM倾向性差异的可能原因。例如，RET融合通过持续激活RAS/MAPK和PI3K/AKT信号通路，上调基质金属蛋白酶（如MMP-9）的表达，破坏血脑屏障（BBB）的完整性，从而促进肿瘤细胞向脑部侵袭。EGFR突变则更多地依赖于与肿瘤微环境的相互作用，通过上调MMPs破坏BBB，并分泌细胞因子介导肿瘤细胞向脑组织定向迁移，同时通过诱导PD-L1表达实现免疫逃逸。ALK重排则侧重于细胞内程序的调控，通过整合IGF1/IGF1R-RAC1-MAPK/ERK迁移信号和PI3K-AKT-mTOR-p70S6K增殖/适应信号，并最终通过ZEB1/miR-200c轴解除对上皮-间质转化（EMT）的抑制，系统性赋予肿瘤远处定植能力。这些不同的分子机制提示，针对不同基因的BM预防和治疗策略也应有所侧重，例如EGFR突变应关注BBB穿透性药物联合免疫调节剂，而ALK重排则需要阻断EMT与双通路信号的协同效应。

该研究也存在一些局限性，如仅纳入英文文献可能引入选择偏倚、纳入研究的治疗方案异质性、回顾性研究设计为主、早期患者和罕见基因亚型数据不足等。尽管如此，其结论具有明确的临床指导意义：对于携带上述高风险驱动基因的NSCLC患者，无论疾病分期如何，都应被视为BM预防和监测的重点人群。临床实践应结合使用具有良好脑穿透性的靶向药物，并加强脑部影像学随访，以期最终改善患者的生存预后。未来研究需要填补早期NSCLC和罕见基因变异的数据空白，以进一步完善个体化防治策略。